Синдром Ретта: причины, диагностика, лечение

Обновлено: 30.09.2022

Истоки заболевания

В масштабном формате о расстройстве заговорили в 1983 году благодаря шведскому ученому Бенгту Хагбергу. В это время он со своей группой изучал 35 подобных между собой случаев в 3 разных странах: в Португалии, Франции и Швеции.

Однако Хагберт не является первооткрывателем синдрома. Впервые его обнаружил педиатр Андреас Ретт, имя которого носит заболевание. Он наблюдал за двумя девочками, имеющими одинаковые симптомы. Их он заметил в очереди на прием. Они сидели на коленях у матерей, а те держали их за руки. Девочки раскачивались как маятники, а затем внезапно обе начали совершать стереотипные движения руками. Дети застыли в одном положении, отстраненные от окружающего мира. Взгляд был направлен в одну точку. Поражала их синхронность в движениях и поведении.

В своих письменных архивах врач отыскал подобные истории болезни, а затем отправился в Европу, чтобы разыскать и там таких же пациентов. В 1966 он сделал первые публикации своих исследований, которые, однако, не вызвали особого интереса.

Зафиксированную им болезнь Ретт назвал синдромом атрофии мозга. Сначала ее считали проявлением аутизма или шизофрении, и только лишь в 1983 году вывели в отдельную нозологическую единицу.

В настоящее время синдром относят к категории довольно редких генетических заболеваний. Он встречается с частотой случаев 1 на 15000. Причиной его называют мутацию гена МЕСР2. Этот ген отвечает за синтез определенного белка, влияющего на развитие мозга. В норме этот белок, спустя некоторое время после рождения, должен подавляться другими генами, чтобы обеспечить нормальное развитие мозга.

Если же ген МЕСР2 мутирован, то белок инактивируется не полностью, что вызывает аномальное мозговое созревание, и провоцирует развитие синдрома Ретта.

Обычно мутирующий ген располагается в Х хромосоме, потому заболеванием страдают преимущественно девочки.

Почему мальчики не болеют

Учитывая, что мутирующий ген несет в себе Х-хромосома, то девочки в плане заболевания находятся в более «выигрышной» позиции. У них присутствует две Х-хромосомы. Поэтому если одна из них «бракованная», то вторая функционирует нормально. Это дает девочке хоть малый шанс на нормальное существование.

У мальчика Х-хромосома одна. Если она имеет мутационный ген, значит, выпадает из работы полностью, и ее нечем заменить. Такие малыши мужского пола, как правило, погибают еще внутриутробно, так и не родившись. Поэтому синдром Ретта у мальчиков встречается крайне редко.

Но, несмотря на такую особенность заболевания, очень редко, но все-таки мальчики с подобным синдромом выживают. Это может быть связано с тем, что не все гены в Х-хромосоме подвергаются мутации. Из-за этого заболевание развивается не столь остро.

Другая причина – наличие у мальчика синдрома Клайнфельтера. При этом наблюдается полисомия половых хромосом, то есть их набор составляет ХХУ. И, если одна Х-хромосома имеет патологический ген, то вторая может регулировать синтез белка и дарить мальчику возможность жизни. Получается такая же картина, как и у девочки.

Как развивается заболевание

Синдром Ретта у детей – довольно коварное заболевание. При рождении оно практически не проявляет себя. Первые его симптомы появляются в период от 6 мес. до полутора лет. Однако некоторые, еле заметные признаки, в первом полугодии все-таки имеются. Но они настолько ничтожны, что не привлекают внимания.

Вот что говорит мама одной из девочек с синдромом по поводу первого полугодия ее жизни. Она придала значение этим мелочам только по прошествии 1 года и 7 месяцев с рождения ее дочери, когда проявления стали уже явными. Из предвестников болезни она отметила, что ее малышка начала держать голову в 3 месяца, а не в 2, как это положено. В 6 месяцев она еще не могла сидеть, а ходить начала только в 1 год и 4 месяца. Психологически развивалась нормально, и говорить начала рано, но это были не стандартные слова «мама», «папа», а «зайчик», «мишка» и др.

В 1 год и 7 мес. она перестала узнавать родителей и, казалось, не нуждалась в них. Весь день проводила за одним однообразным занятием: кидала мяч или катала коляску. Часами ходила по кругу, пока ее не останавливали или она запиналась. Такое стереотипное поведение носит название полевого, когда действие затягивает больного, и он не может ничего сделать.

В четыре года к симптомам присоединились эпилептоидные припадки. Однако по достижении школьного возраста девочка находилась на домашнем обучении, и делала некоторые успехи.

12–6 лет – это был период ремиссии, когда болезнь практически не беспокоила. Но с 16 лет появились новые, более глубокие проблемы, связанные с костными деформациями и болезнями внутренних органов. Одна нога девочки была короче другой почти на 10 см, что не могло не препятствовать ходьбе. В 20 лет она весила всего 24 кг с ростом 158 см.

Обычно СР протекает в 4 стадии.

Первая стадия, которая, как правило, стартует с 6 месяцев до полутора лет, проявляется нарастанием раздражительности и лабильностью настроения у ребенка. Эпизоды плача и психомоторного возбуждения сменяются все большей пассивностью. Малыш бесцельно передвигается по комнате, пропадает интерес к игрушкам. Но контакт с матерью сохраняется.

Вот как описывает женщина поведение своей дочери на заре заболевания: она кричала целый день без остановки, билась головой о стены, не могла уснуть. Что бы мы ни делали, она не успокаивалась. Это был настоящий ад. Но больше угнетало то, что ни один врач не мог поставить вразумительный диагноз.

Развивается диспропорция головы и конечностей по отношению к телу. Они становятся несоизмеримо маленькими. Замедляется рост, и снижается тонус мышц.

Вторая стадия, длящаяся несколько лет, отличается пестротой симптомов. Сразу обращает на себя внимание снижение интеллектуальных способностей, развивается умственное слабоумие. Происходит регресс практически всех полученных навыков. Речь полностью исчезает или переходит в степень эхолалии – механического повторения услышанного.

Приобретенные двигательные навыки, предметно-ролевое поведение теряются и замещаются двигательными стереотипами. Характерный симптом: многочисленно повторяющиеся движения, напоминающие мытье рук. Кроме этого, ребенок постоянно заламывает или потирает их, размахивает ими, хлопает в ладоши. Сжатие пальцев рук вполне нормально в 4 месяца, но в более позднем возрасте говорит об остановке развития. Малыш утрачивает хватательный рефлекс, не способен производить вращательные движения руками.

Постепенно двигательная активность сходит на нет. Нарушается походка, ребенок ходит, не сгибая коленей.

Третья стадия длится 10 лет и более, характеризуется она развитием стойкого, глубокого слабоумия, вплоть до идиотии. Наблюдается полная потеря способности говорить и понимать обращенную к ребенку речь. Появляется тремор всего тела, отягчающий движения. Усиливаются судорожные припадки.

Четвертая, конечная стадия – это период усугубления ранее проявляемых симптомов. Стойкая утрата умственных способностей, двигательных навыков, развитие мышечных дистрофий, приводящих к полному обездвиживанию.

Продолжительность жизни таких больных в среднем колеблется до 30 лет, хотя известны случаи, когда они доживали и до 50-летнего возраста.

Самые частые симптомы расстройства

Типичные симптомы для синдрома Ретта – мышечные и двигательные нарушения. Мышцы находятся в гипертонусе или же, наоборот, теряют его. В этом случае у ребенка развивается неправильное положение тела, прогрессирует частичные параличи и нарушение координации. Например, девочки скрещивают ноги во время ходьбы.

Синкинезии – патологические сокращения мышц, возникают вслед за произвольным движением: простая улыбка способна вызвать резкий взмах ногой. Такое явление постепенно приводит к повреждению суставов, сухожилий и связок, провоцирует ортопедические нарушения. Последние проявляются во всевозможных деформациях и также очень часто сопровождают таких детей. Среди них выделяют вывих тазобедренного сустава, провоцируемый малой подвижностью.

Статическая деформация стопы чаще развивается из-за нарушенного мышечного тонуса. Распространенной считается патология под названием «конская стопа», связанная со снижением подвижности голеностопного сустава. Ее можно узнать по пятке, которая не достигает земли, стопа при этом смещается кнаружи или вовнутрь. Причина патологии – гипертонус икроножной мышцы.

Сколиоз – боковое искривление позвоночника, который провоцирует массу проблем у таких пациентов: деформации суставов и костей, боли во время ходьбы, в стоячем или сидячем положении, утрата способности передвигаться. Сколиоз грудного отдела вызывает легочную недостаточность. Появляются также проблемы с пищеварением.

У детей с синдромом Ретта наблюдается повышенное слюнотечение. Но это происходит не из-за избытка количества слюны, а потери способности сглатывать ее.

Нарушение питания может развиваться из-за частых приступов тошноты. Она появляется на любые аспекты питания: на определенный продукт, его температуру, на способ приготовления. Так, ребенок способен отрицательно реагировать на пищу, поданную кусочками, или на комочки в блюде.

Постоянная тошнота провоцирует отказ от питания, а значит, потерю в весе.

Плохое сглатывание слюны, которая регулирует кислотность в желудке, и повышенное внутрибрюшное давление вызывают желудочно-пищеводный рефлюкс, то есть забрасывание содержимого желудка в пищевод. Это чревато такими последствиями, как воспаление стенки пищевода, респираторные инфекции.

Малоподвижный образ жизни, неврологические расстройства, неправильное питание провоцируют возникновение запоров у детей с синдромом Ретта. Они носят тяжелый характер, поскольку способны вызывать закупорку кишечника и сильные боли.

Повышенное слюнотечение, тошнота, рефлюкс снижают потребление ребенком пищи и даже развивают на нее негативную реакцию. В результате этого ребенок теряет в весе. Этот процесс стоит строго контролировать, поскольку он чреват истощением.

Другое тяжелое расстройство связано с работой дыхательной системы, развивающееся вплоть до приступов апноэ. Это явление настолько часто среди детей с синдромом, что нередко стает причиной их гибели.

Важными патогномоничными признаками синдрома считаются проявления аутизма. Именно из-за них заболевание изначально считали одной из форм этого расстройства, а в настоящее время относят к болезням аутистического спектра.

Аутистические признаки проявляются в отстранении от окружающего мира, в том числе и от родственников. Ребенок замыкается в себе, может не откликаться, когда его зовут. Предпочитает одиночество. Дети боятся чужих людей и непривычных ситуаций.

Лицо такого ребенка становится похожим на каменное. Взгляд блуждающий или устремлен в одну точку. Поведение часто непредсказуемо: случаются приступы неутомимого смеха или плача. Склонны к самоповреждениям: царапают кожу, кусают пальцы, вырывают волосы.

Нетипичная картина

Наряду с типичной формой заболевания, описанной выше, встречаются и атипичные формы. Они имеют свои особенности, от которых зависит тяжесть заболевания.

  1. Zapella – форма синдрома с неярко выраженными признаками. Речь частично сохранена, умеренно выражен сколиоз, умственная отсталость средней степени тяжести. Физически развиваются нормально.
  2. Hanefeld – в клинической картине преобладает раннее развитие судорожных приступов. Часто они случаются даже до появления умственной деградации.
  3. Rolando – на первый план выходят признаки задержки психомоторного развития. Ребенок теряет возможность передвигаться, нарастает стереотипия движений, его беспокоят дыхательные нарушения.

Синдром Ретта – сложное генетическое заболевание. Прежде всего, его сопровождает полная умственная деградация и психоневрологические нарушения, влекущие за собой многочисленные патологии других систем организма.

К сожалению, в мире еще не существует способа кардинального искоренения болезни, хотя ученые ведут постоянные разработки в этом направлении.

Лечение синдрома сводится к трем основным направлениям. Медикаментозная терапия назначается для купирования судорожных припадков и стимуляции работы головного мозга.

Диетотерапия включает в себя контроль массы тела, употребление в пищу высококалорийных, витаминизированных продуктов.

Однако наибольшее внимание уделяется реабилитационным мероприятиям, направленным на укрепление опорно-двигательного аппарата и поддержание умственного, психомоторного развития.

Важно сохранить комплексный, всесторонний подход к проблеме. Такие дети нуждаются в постоянной поддержке со стороны взрослых и веры в них. Сотрудничество с ними, как с полноценной ячейкой общества, способствует их лучшей адаптации в социуме и более благоприятному развитию.

Синдром Туретта

Синдром Туретта – нервно-психическое расстройство, манифестирующее в детском возрасте и характеризующееся неконтролируемыми двигательными, вокальными тиками и нарушениями поведения. Синдром Туретта проявляется гиперкинезами, выкриками, эхолалиями, эхопраксиями, гиперактивностью, которые периодически, самопроизвольно возникают и не поддаются контролю со стороны больного. Синдром Туретта диагностируется на основании клинических критериев; с целью дифдиагностики проводится неврологическое и психиатрическое обследование. В лечении синдрома Туретта используется фармакотерапия нейролептиками, психотерапия, акупунктура, БОС-терапия; иногда - глубокая стимуляция мозга (DBS).


Общие сведения


Причины синдрома Туретта

Точные причины патологии неизвестны, однако установлено, что в подавляющем большинстве случаев в развитии синдрома Туретта прослеживается роль генетического фактора. Описаны семейные случаи заболевания у братьев, сестер (в т. ч. близнецов), отцов; у родителей и близких родственников больных детей нередко имеются гиперкинезы. По наблюдениям, преобладает аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, хотя возможен аутосомно-рецессивный путь передачи и полигенное наследование.

Нейрорадиологическими (МРТ и ПЭТ головного мозга) и биохимическими исследованиями доказано, что наследственный дефект, обусловливающий возникновение синдрома Туретта, связан с нарушением структуры и функций базальных ганглиев, изменениями нейротрансмиттерных и нейромедиаторных систем. Среди теорий патогенеза синдрома Туретта наиболее популярна дофаминергическая гипотеза, исходящая из того, что при данном заболевании имеет место либо увеличение секреции дофамина, либо повышение чувствительности рецепторов к нему. Клинические наблюдения показывают, что назначение антагонистов дофаминовых рецепторов, приводит к подавлению моторных и голосовых тиков.

Среди возможных пренатальных факторов, увеличивающих риск развития синдрома Туретта у ребенка, называются токсикозы и стрессы беременной; прием во время беременности лекарственных препаратов (анаболических стероидов), наркотических веществ, алкоголя; внутриутробная гипоксия, недоношенность, внутричерепные родовые травмы.

На манифестацию и тяжесть течения синдрома Туретта оказывают влияние инфекционные, экологические и психосоциальные факторы. В ряде случаев возникновение и обострение тиков отмечено в связи с перенесенной стрептококковой инфекцией, интоксикацией, гипертермией, назначением психостимуляторов детям с синдромом гиперактивности и дефицита внимания, эмоциональными нагрузками.

Симптомы синдрома Туретта

Первые проявления синдрома Туретта чаще всего относятся к возрасту 5-6 лет, когда родители начинают замечать странности в поведении ребенка: подмигивание, гримасничанье, высовывание языка, частое моргание, хлопки ладонями, непроизвольные сплевывания и т. д. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания гиперкинезы распространяются на мышцы туловища и нижних конечностей и становятся более сложными (прыжки, приседания, выбрасывание ног, прикосновения к частям тела и пр.). Могут иметь место явления эхопраксии (повторения движений других людей) и копропраксии (воспроизведения оскорбительных жестов). Иногда тики носят опасный характер (удары головой, прикусывание губ, надавливание на глазные яблоки и пр.), в результате чего пациенты с синдромом Туретта могут наносить себе серьезные травмы.

Вокальные (голосовые) тики при синдроме Туретта так же многообразны, как и двигательные. Простые вокальные тики могут проявляться повторением бессмысленных звуков и слогов, свистом, пыхтением, вскрикиванием, мычанием, шипением. Вплетаясь в речевой поток, вокальные тики могут создавать ложное впечатление запинок, заикания и других нарушений речи. Навязчивый кашель, сопение носом нередко ошибочно воспринимаются как проявления аллергического ринита, синусита, трахеита. К звуковым феноменам, сопровождающим течение синдрома Туретта, также относятся эхолалии (повторение услышанных слов), палилалии (многократное повторение одного и того же собственного слова), копролалии (выкрикивание нецензурных, бранных слов). Вокальные тики также проявляются изменением ритма, тона, акцента, громкости, скорости речи.

Пациенты с синдромом Туретта отмечают, что перед началом тика они испытывают нарастающие сенсорные феномены (ощущение инородного тела в горле, зуд кожи, резь в глазах и пр.), вынуждающие их издать звук либо совершить то или иное действие. После окончания тика напряженность спадает. Эмоциональные переживания оказывают индивидуальное влияние на частоту и выраженность моторных и вокальных тиков (уменьшают или увеличивают).

В большинстве случаев при синдроме Туретта интеллектуальное развитие ребенка не страдает, однако отмечаются трудности в обучении и поведении, связанные, главным образом, с СГДВ. Другими поведенческими нарушениями могут служить импульсивность, эмоциональная лабильность, агрессия, обсессивно-компульсивный синдром.

Те или иные проявления синдрома Туретта могут быть выражены в различной степени, на основании чего выделяю 4 степени заболевания:

  1. (легкая) степень – пациентам удается хорошо контролировать проявления болезни, поэтому внешние признаки синдрома Туретта не заметны для окружающих. В течение заболевания имеются короткие асимптомные периоды.
  2. (умеренно выраженная) степень – гиперкинезы и вокальные нарушения заметны для окружающих, однако относительная способность к самоконтролю сохраняется. «Светлый» промежуток в течение заболевания отсутствует.
  3. (выраженная) степень – проявления синдрома Туретта очевидны для окружающих и практически не поддаются контролю.
  4. (тяжелая) степень – вокальные и моторные тики преимущественно сложные, ярко выраженные, их контроль невозможен.

Проявления синдрома Туретта обычно достигают наивысшего пика в подростковом возрасте, затем, по мере взросления, могут уменьшаться или прекращаться совсем. Однако у части больных они сохраняются в течение всей жизни, усиливая социальную дезадаптацию.

Диагностика синдрома Туретта

Диагностическими критериями, позволяющими говорить о наличии синдрома Туретта, служат дебют заболевания в молодом возрасте (до 20 лет); повторяющиеся, непроизвольные, стереотипные движения нескольких мышечных групп (моторные тики); не менее одного вокального (голосового) тика; волнообразный характер течения и длительность заболевания более года.

Проявления синдрома Туретта требуют дифференциации с пароксизмальными гиперкинезами, характерными для ювенильной формы хореи Гентингтона, малой хореи, болезни Вильсона, торсионной дистонии, постинфекционного энцефалита, аутизма, эпилепсии, шизофрении. Для исключения данных заболеваний необходимо обследование ребенка детским неврологом, детским психиатром; динамическое наблюдение, проведение КТ или МРТ головного мозга, ЭЭГ.

Определенную помощь в диагностике синдрома Туретта может оказать определение уровня катехоламинов и метаболитов в моче (увеличение экскреции норадреналина, дофамина, гомованилиновой кислоты), данные электромиографии и электронейрографии (увеличение скорости проведения нервных импульсов).

Лечение синдрома Туретта

Вопрос о методах лечения синдрома Туретта решается в индивидуальном порядке, исходя из возраста пациента и степени выраженности проявлений. Хорошим эффектом при легких и умеренно выраженных проявлениях синдрома Туретта обладает детская арт-терапия, музыкотерапия, анималотерапия. Одним из ключевых звеньев терапии является психологическая поддержка и создание благоприятной эмоциональной атмосферы, окружающей ребенка.

Фармакологическая терапия показана в тех случаях, когда проявления синдрома Туретта препятствуют нормальной жизнедеятельности больного. Основными применяемыми препаратами являются нейролептики (галоперидол, пимозид, рисперидон), бензодиазепины (феназепам, диазепам, лоразепам), адреномиметики (клонидин) и др., однако их прием может быть сопряжен с длительными и кратковременными побочными эффектами.

Течение и прогноз синдрома Туретта

На фоне лечения синдрома Туретта у половины пациентов отмечается улучшение или стабилизация состояния в позднем подростковом или взрослом возрасте. При сохранении постоянных генерализованных тиков и невозможности их контроля требуется пожизненная лекарственная терапия.

Несмотря на хроническое течение, синдром Туретта не оказывает влияния на продолжительность жизни, но может значительно ухудшать ее качество. Пациенты с синдром Туретта склонны к депрессии, паническим атакам, антисоциальному поведению, поэтому нуждаются в понимании и психологической поддержке со стороны окружающих.

Синдром Ретта

Синдром Ретта – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением развития нервной системы по причине отсутствия ингибирования определенных генов. Проявлениями этого состояния являются прогрессирующая умственная отсталость у девочек (при крайне редких атипичных формах – и у мальчиков), мышечная гипотония, атаксия, искривления позвоночника. Диагностика синдрома Ретта основывается на данных общего и неврологического осмотра, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения не существует (имеются лишь определенные наработки с обнадеживающими результатами при опытах на животных), применяют симптоматическую терапию для облегчения состояния больного.


Общие сведения

Синдром Ретта – генетическое заболевание психоневрологического характера, практически всегда развивающееся у девочек и проявляющееся тяжелой степенью умственной отсталости. Эта патология была впервые выявлена еще в 1954 году австрийским неврологом А. Реттом, однако в качестве отдельной нозологической единицы он выделил данное заболевание лишь в 1966 году. Широкую известность в научном мире синдром Ретта получил в 1983 году после исследований Б. Хагберга. Это состояние является довольно распространенным – его встречаемость составляет примерно 1:10-15 тысяч новорожденных девочек, всего на сегодняшний день описано несколько десятков тысяч случаев патологии. Механизм наследования синдрома Ретта – доминантный, сцепленный с Х-хромосомой, именно поэтому он встречается практически всегда у девочек. У мальчиков из-за отсутствия парной Х-хромосомы генетические повреждения, приводящие к такому заболеванию, почти всегда являются летальными. Однако существует несколько атипичных форм синдрома Ретта, характеризующихся более сглаженной клинической картиной и поэтому поражающих лиц мужского пола. Кроме того, у мальчиков такая патология может развиться при наличии дополнительной Х-хромосомы – синдроме Клайнфельтера.


Причины синдрома Ретта

Этиология и патогенез синдрома Ретта достаточно сложны и обусловлены взаимодействием различных генов и их влиянием на развитие головного мозга человека. Первопричиной заболевания является нонсенс-мутация (по некоторым данным, к аналогичным нарушениям приводят и миссенс-мутации) гена MECP2, локализованного на Х-хромосоме, в результате чего его экспрессия полностью прекращается. Он кодирует специфический протеин под названием метил-CpG-связывающий белок 2, участвующий в регуляции транскрипции определенных участков ДНК. Данный белок содержит два домена, один из которых способствует его присоединению к метилированным участкам хромосом (которые расположены вблизи генов, регулирующих развитие головного мозга), а второй выступает как репрессор транскрипции. Причина синдрома Ретта как раз и заключается в отсутствии ингибирования некоторых генов, что приводит к нарушению формирования нервной ткани.

При этом синдром Ретта нельзя рассматривать как нейродегенеративное заболевание, так как при нем не наблюдается разрушения нейронов или нейроглии. Гистологические исследования тканей головного мозга больных выявляют нарушение ультраструктуры нервных клеток – уменьшение размеров, изменение количества дендритов, затрудненное образование нервных тканей. Объем нейроглии при синдроме Ретта снижен, в результате этого на макроскопическом уровне размер головного мозга тоже уменьшается на 20-30% по сравнению с возрастной нормой. Одной из причин вышеперечисленных процессов является отсутствие торможения выделения фермента GAD67 (ингибирование гена этого энзима осуществляется метил-CpG-связывающим белком 2), что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации тормозных трансмиттеров из группы ГАМК. В результате этого у больных синдромом Ретта наблюдается значительное превалирование процессов торможения в головном мозге, что отражается не только на физиологии центральной нервной системы, но и на ее морфологическом строении.

Врачами-генетиками было установлено, что полное отсутствие в геноме нормального гена MECP2 в подавляющем большинстве случаев является летальным состоянием и нередко приводит к внутриутробной смерти плода. Такое состояние имеет место у мальчиков (по причине наличия только одной Х-хромосомы) или у девочек-гомозигот, что встречается крайне редко. Из-за этого в половом распределении синдрома Ретта наблюдается абсолютное превалирование больных женского пола. Мутации гена MECP2 в большинстве случаев являются спонтанными или герминативными – предположительно, 70% случаев этого заболевания обусловлено генетическим дефектом Х-хромосомы в половых клетках отца. Дефекты этого гена приводят и другим патологиям центральной нервной системы – варианту Запела, синдрому Луба (Х-сцепленная умственная отсталость у мальчиков), врожденной энцефалопатии. Некоторые исследователи относят эти состояния к атипичным формам синдрома Ретта.

Симптомы синдрома Ретта

У новорожденных девочек синдром Ретта поначалу никак не проявляется, первые 6-12 месяцев развитие ребенка происходит обычными темпами без каких-либо отклонений. В дальнейшем прогрессирование заболевания характеризуется определенной стадийностью. Первая стадия синдрома Ретта, чаще всего возникающая в возрасте от 6-ти месяцев до 2,5 лет, характеризуется появлением у ребенка мышечной гипотонии, замедления психомоторного развития с последующим отставанием от сверстников, потерей интереса к играм и окружающим людям. Врачи-педиатры отмечают более медленный, нежели в норме, рост стоп и кистей в длину и замедление роста окружности головы. Иногда помимо неврологических проявлений может отмечаться нарушение работы печени, сердца, желудочно-кишечного тракта.

Вторая стадия синдрома Ретта характеризуется более выраженными клиническими проявлениями. Она развивается на протяжении 1-2 лет после появления первых симптомов заболевания, при этом у ребенка сначала наблюдается беспокойство, нарушения сна. Затем довольно быстро, всего за несколько недель, больные синдромом Ретта теряют практически все приобретенные до этого времени навыки – утрачивается речь, исчезает способность к ходьбе. Также для этой стадии развития патологии характерны расстройства дыхания – периоды апноэ по 1-2 минуты могут перемежаться с приступами учащенных и глубоких дыхательных движений (гипервентиляция). Дыхательные нарушения при синдроме Ретта отличаются наличием только при бодрствовании больного и отсутствием во время сна. Часто возникают многочисленные неврологические нарушения: атаксия, эпилептические припадки, часто повторяющиеся стереотипные движения.

Третья стадия синдрома Ретта называется псевдостационарной, так как при ней мало заметны признаки прогрессирования заболевания. Обычно она длится от 4 до 15 лет, состояние больных стабильно, однако наблюдаются судорожные приступы, глубокая умственная отсталость, гиперкинезы. В большинстве случаев синдрома Ретта этот этап оканчивается в пубертатном периоде. Четвертая стадия синдрома Ретта характеризуется уменьшением частоты эпилептических припадков вплоть до их исчезновения при прогрессировании двигательных расстройств. Большинство больных полностью теряют подвижность, возникает атрофия мышц, сосудистые нарушения в нижних конечностях, что может привести к развитию трофических язв. Из-за слабости мышечного корсета спины при синдроме Ретта возникает сколиоз или другие формы искривления позвоночника.

Диагностика

Диагностика синдрома Ретта производится на основании изучения анамнеза больного, его настоящего статуса, магнитно-резонансной томографии и энцефалографии, молекулярно-генетических анализов. Изучение наследственного анамнеза, как правило, не имеет особого смысла по причине спорадического характера мутаций гена MECP2. Характерными для синдрома Ретта являются нормальное развитие ребенка до 6-12 месяцев, возникновение мышечной гипотонии и беспокойства в раннем детстве, появление в дальнейшем атаксии и частых эпилептических припадков, стремительное утрачивание приобретенных навыков. В дальнейшем у больных регистрируется тяжелая умственная отсталость, мышечная слабость (вплоть до атрофии), искривление позвоночника, судорожные припадки.

При осмотре больных синдромом Ретта выявляется отставание в росте и его остановка, резкое уменьшение окружности головы, отсутствие речи (на начальных этапах патологии характерна эхолалия). На магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаруживается уменьшение размера органа, нечеткая дифференциация серого и белого вещества, базальных ганглиев, снижение складчатости коры больших полушарий. Электроэнцефалограмма подтверждает снижение фоновой активности головного мозга и резко ослабленную реакцию на внешние раздражители.

Наиболее точную диагностическую информацию дают методы современной генетики – поиск делеций в локусе гена MECP2 или прямое секвенирование его последовательности для определения мутаций. Такое подтверждение синдрома Ретта возможно и в рамках пренатальной диагностики генетических заболеваний. Вспомогательную роль в установлении этого состояния может играть обследование внутренних органов (например, методами УЗИ) – у 20-30% больных выявляется недоразвитие печени или селезенки.

Лечение синдрома Ретта

Специфического лечения синдрома Ретта на сегодняшний день не существует. Имеются обнадеживающие данные некоторых исследовательских лабораторий, сотрудникам которых удалось «включить» ген MECP2 у мышей и тем самым добиться исчезновения симптомов заболевания. В сфере практической медицины пока доступна только симптоматическая терапия, однако и она сопряжена с рядом трудностей – в частности, эпилептические припадки при этом заболевании плохо поддаются устранению противосудорожными средствами. Также для лечения синдрома Ретта применяют ноотропные препараты, нарушения сна корректируют снотворными препаратами из группы барбитуратов или мелатонином.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Ретта неблагоприятный, так как это заболевание неуклонно ведет к тяжелой умственной отсталости, а также к ряду двигательных и неврологических нарушений. Пациенты с этой патологией при соответствующем уходе и симптоматическом лечении способны доживать до 40-50 лет, однако риск внезапной смерти у них довольно высокий. Значительно ухудшает прогноз синдрома Ретта и снижает продолжительность жизни больных наличие пороков развития внутренних органов, что имеет место примерно в трети случаев. Основная причина летального исхода – дыхательная или полиорганная недостаточность и внезапная смерть, у взрослых больных также велик риск инсульта. Профилактика синдрома Ретта возможна только в виде пренатальной диагностики этого заболевания генетическими методами. При наличии дефектной формы гена MECP2 у мальчика нарушение формирования головного мозга и внутренних органов можно заметить при профилактических ультразвуковых исследованиях во время беременности.

Синдром Ретта: маленькая ошибка с большими последствиями


Синдром Ретта — относительно новое для медицины и науки заболевание. Всего лишь 50 с небольшим лет назад о нем еще никто не знал. Сегодня ученым известно, что является его причиной, как развивается болезнь, но до сих пор нет средств лечения.

История наблюдательного педиатра

В феврале 1965 года педиатр из Австрии Андреас Ретт открыл болезнь, которая позднее получила его имя. Сам он так описывает этот эпизод: «В приемной врача сидели двое матерей, которые держали своих дочерей на коленях. Девочки раскачивались из стороны в сторону, а женщины держали их за руки. Вдруг девочкам удалось освободить руки и они, словно по команде, стали совершать идентичные характерные «моющие» движения. На их лицах застыло одинаковое выражение, их руки двигались по одним и тем же траекториям, взгляд одинаково был направлен вперед. Я попросил матерей не останавливать их, и меня озарила идея. »

В следующем году Ретт объездил Европу в поисках аналогичных случаев «синдрома атрофии мозга», как он назвал обнаруженную им патологию. Долгое время болезнь считали то разновидностью аутизма, то ранней злокачественной шизофренией. Только в 1983 году болезнь была признана как «отдельная нозологическая единица» и получила свое нынешнее название. А в 1984 году уже появилась Международная ассоциация синдрома Ретта.

Данная патология — не из самых редких заболеваний. Оно развивается у одной из 10 тысяч или даже из 15 тысяч девочек, в отдельных регионах мира этот показатель составляет даже 1:3000. Сегодня болезнь Ретта считается одной из самых частых причин умственной отсталости у девочек.

Как проявляется синдром Ретта?

Как проявляется синдром Ретта?

Синдром Ретта — жестокое заболевание. В начале своей жизни ребенок развивается в пределах нормы и радует своих родителей. Но примерно с 6-20 месяцев все ранее приобретенные навыки — речь, моторика, предметно-ролевые действия — начинают исчезать. На смену им приходят характерные однообразные стереотипные действия: «моющие» движения рук, их заламывание, потирание и т. п. Пропадает речь (мутизм), а то речевое поведение, что остается, приобретает черты эхолалии (многократное повторение услышанного — фраз, слов или их частей). Развивается умственная отсталость.

У таких пациенток часто наблюдаются апноэ и другие нарушения дыхания, сколиоз и другие деформации костных тканей, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, а также нарушения работы сердца. Лицо ребенка становится «неживым», взгляд не фокусируется, возможны приступы непредсказуемого поведения, взрывы неестественного смеха, судороги. Внешне проявления схожи с симптомами раннего детского аутизма, поэтому синдром Ретта относят к расстройствам аутистического спектра (РАС). Известны случаи атипичного течения болезни, при которых пациенты сохраняют речь, и болезнь в целом проявляется не так тяжело.

На начальных этапах диагностики чаще всего ставится диагноз аутизм. Позднее к нему присоединяется еще один диагноз — эпилепсия. Когда ребенку делают МРТ головного мозга — врач выявляет участки атрофии, то есть гибели нейронов. Ребенок может перестать самостоятельно есть, двигаться, полностью теряет интерес к происходящему вокруг. Окончательный диагноз ставится по результатам генетического анализа.

Почему от болезни страдают только девочки?

Причина болезни — мутация в гене МЕСР2, расположенном на половой Х-хромосоме. Сегодня ученым известно о 800 мелких мутациях, каждая из которых может приводить к развитию синдрома Ретта. У женщин Х-хромосом две, а у мужчин — одна. Ген МЕСР2 кодирует белок МеСР2, который в норме в определенный момент развития головного мозга еще во внутриутробном периоде отключает ряд генов. Если отключения не происходит, то развивается синдром Ретта. В зависимости от того, какая именно мутация произошла, возможно проявление болезни разной степени тяжести.

Ген МЕСР2 сами ученые называют «микрокосмом генетики человека». Он стал своего рода моделью для изучения таких ключевых понятий генетики, как метилирование ДНК, геномный импринтинг и инактивация генов Х-хромосомы. На примере синдрома Ретта, который является вариантом РАС, также изучается связь поведения и молекулярной механики.

Синдром Ретта проявляется только у представительниц женского пола, потому что при мутации в одной хромосоме у них есть еще одна, которая позволяет им выжить, несмотря на поражение мозга. Мальчики не болеют по единственной причине: они просто не выживают с аналогичным заболеванием, так как после рождения у них развивается неонатальная энцефалопатия, убивающая их. Впрочем, есть исключения: мальчики с полисомией по дополнительной Х-хромосоме, например, с синдромом Клайнфельтера, при котором у мужчины есть одна Y-хромосома (как положено) и аж две X-хромосомы, одна из которых несет мутантный ген.

Поиск лекарства для управления генами

Поиск лекарства для управления генами

Лекарства или метода, позволяющего вылечить девочек с синдромом Ретта, пока нет. Поэтому все лечение сводится к борьбе с проявлениями болезни: антиконвульсанты против судорог, препараты для лечения нарушений сна, которые часто развиваются у таких больных, ЛФК для коррекции двигательных расстройств, программы сохранения и развития оставшейся речи и двигательных навыков, программы адаптации, а также музыкотерапия. Сколиоз лечится хирургическим путем.

Ранее также сообщалось, что некоторые препараты для лечения болезни Паркинсона уменьшают проявления синдрома Ретта — но тоже пока только у мышей.

Итак, сегодня проводятся активные исследования в области поиска методов лечения синдрома Ретта. Ученые надеются, что если им удастся научиться управлять «микрокосмом генетики человека», то это станет огромным шагом вперед в терапии тяжелых генетических заболеваний, разрушающих нервные ткани человека.

Пройдите этот тест и узнайте, во сколько баллов – по десятибалльной шкале – можно оценить состояние вашего здоровья.

Синдром Ли ( Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия )

Синдром Ли – генетически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся разнообразными нарушениями метаболизма и формирования компонентов центральной нервной системы. Симптомы этой патологии, как правило, проявляются еще в раннем детстве, к ним относят мышечную гипотонию, проблемы со вскармливанием и задержку психомоторного развития. При дальнейшем прогрессировании заболевания возникают эпилептические припадки, гиперкинезы, дыхательные расстройства. Диагностика синдрома Ли осуществляется на основании данных настоящего статуса больного, магнитно-резонансной томографии, молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения данной патологии не существует, симптоматическая терапия лишь незначительно замедляет прогрессирование заболевания.


Общие сведения

Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) – наследственное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется ранним началом и неуклонным прогрессированием неврологических нарушений. Впервые данное состояние было описано в 1951 году английским психиатром Денисом Ли, который определил его как наследственный вариант энцефаломиелопатии. Дальнейшие исследования показали, что синдром Ли является крайне гетерогенным состоянием с точки зрения этиологии – его причиной становятся дефекты множества генов, расположенных на аутосомах, Х-хромосоме и митохондриальной ДНК. По этой причине механизм наследования заболевания может быть (в зависимости от характера мутации) аутосомно-рецессивным, сцепленным с полом или митохондриальным. Из-за разнообразия генетических дефектов, являющихся причиной синдрома Ли, различается и половое распределение этого состояния, однако, по мнению многих врачей-генетиков, в целом можно считать, что оно в равной степени поражает как мальчиков, так и девочек. Встречаемость составляет ориентировочно 1 случай на 34-36 тысяч новорожденных.


Причины и классификация синдрома Ли

Причинами развития синдрома Ли могут выступать мутации широкого спектра генов, расположенных на разных хромосомах. Однако патогенез этого состояния примерно сходен у различных форм патологии и чаще всего связан с нарушением процессов клеточного дыхания и функционирования дыхательной цепи митохондрий. В отношении некоторых форм синдрома Ли также замечено нарушение функционирования пируватдегидрогеназного комплекса. Нарушение структуры белков дыхательной цепи митохондрий приводит к недостаточному синтезу АТФ, являющемуся основным источником энергии во всех клетках организма. Нейроны и клетки нейроглии особенно чувствительны к недостатку энергии, что становится причиной развития разнообразных нарушений еще с детского возраста. Классификация всех генетических дефектов при синдроме Ли основана на том, какой компонент дыхательной цепи (представляющей собой белковый комплекс) митохондрий нарушен в результате мутации.

  1. Синдром Ли, обусловленный поражением комплекса 1 (НАДН-KoQ-редуктаза). Этот вариант может наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и митохондриально. Наиболее распространенные варианты заболевания этого типа обусловлены мутациями ядерных генов NDUFA10 (расположен на 19-й хромосоме), NDUFS4 и DUFAF2 (5-я хромосома), NDUFS3 (11-я хромосома). Кроме того, к развитию синдрома Ли в результате поражения митохондриального комплекса 1 способны приводить дефекты митохондриальной ДНК – генов MTND1, MTND2 и MTND3. Результатом этого является нарушение начального этапа переноса электронов и водорода в дыхательной цепи, что снижает синтез АТФ.
  2. Синдром Ли, вызванный дефектами белков, входящих в митохондриальный комплекс 2 (сукцинат-KoQ-редуктаза). Заболевание этого типа наследуется только аутосомно-рецессивно, достоверно удалось установить взаимосвязь между синдромом Ли и мутациями гена SDHA, локализованного на 5-й хромосоме. Данный ген кодирует субъединицу А сукцинатдегидрогеназного комплекса, при генетических нарушениях такого типа активность фермента снижается, что и ведет к развитию заболевания.
  3. Синдром Ли, возникающий в результате нарушения структуры белков митохондриального комплекса 3 (KoQН2-цитохром с-редуктаза). К этой разновидности относят наиболее распространенный вариант заболевания, вызванный мутацией гена BCS1L, расположенного на 2-й хромосоме. Развитие синдрома Ли обусловлено пониженной экспрессией фермента убихинон-с-редуктазы, входящего в состав митохондриального комплекса 3. Его выделение регулируется специфическим белком, который кодируется геном BCS1L – в результате мутации полученный дефектный протеин не способен полноценно выполнять свои функции. Для этого варианта синдрома Ли характерно аутосомно-рецессивное наследование.
  4. Синдром Ли, обусловленный повреждением митохондриального комплекса 4 (цитохром с-оксидаза). Может быть вызван как мутациями ядерных генов (COX10, SCO1), в основном расположенных на 17-й хромосоме, так и повреждением митохондриальной ДНК – это удалось выяснить по характеру наследования некоторых форм, однако ключевые гены пока не определены.
  5. Синдром Ли, вызванный нарушением структуры митохондриального комплекса 5 (АТФ-синтаза). К этому варианту относят сравнительно редкие мутации гена ATPAF2, локализованного на 17-й хромосоме. В результате мутации нарушается работа АТФ-синтазы, образование АТФ окислительным путем резко снижается.

В качестве отдельного варианта синдрома Ли часто указывают форму заболевания, обусловленную мутациями гена PDHA1, который расположен на Х-хромосоме. В результате наследование данного типа патологии является сцепленным с полом – болеют почти исключительно мальчики, тогда как женщины выступают носительницами патологических генов. Митохондриальный тип наследования синдрома Ли также имеет множество особенностей. Передача патологических генов происходит от матери к потомству и продолжается только по женской линии. Поскольку каждая митохондрия имеет собственную молекулу ДНК, в клетке одновременно присутствуют как «здоровые», так и «больные» органеллы, а при делении клеток (в том числе и при мейозе в процессе образования яйцеклеток) распределение больных генов оказывается неодинаковым. Женщины с относительно небольшим процентом «больных» митохондрий в клетках могут быть фенотипически здоровыми, но передавать их своему потомству. Невозможно точно предсказать, какое количество патологических митохондрий получит ребенок таких носителей, поэтому вероятность развития синдрома Ли у детей этих женщин неопределенная.

Симптомы

Проявления синдрома Ли обычно возникают на протяжении первого года жизни ребенка, иногда они могут регистрироваться в возрасте 2-5 лет, в редких случаях развитие заболевания начинается в подростковый период. Обычно первым проявлением патологии становится сонливость или, наоборот, повышенная возбудимость ребенка, у грудных детей наблюдается нарушение питания, недобор массы тела. В дальнейшем синдром Ли приводит к задержке психофизического развития, а у детей старшего возраста – к постепенной утрате уже обретенных навыков. Среди других неврологических симптомов заболевания наиболее часто отмечаются парезы, тремор конечностей, нарушение координации движения, поражение периферических нервов, снижение сухожильных рефлексов. В дальнейшем могут регистрироваться клонические судороги и эпилептические припадки.

Из-за недостатка энергии, обусловленного синдромом Ли, страдает не только нервная система, но и другие органы с высоким потреблением АТФ. В большинстве случаев у больных детей отмечается мышечная гипотония и слабость. Затрагивает заболевание и печень – орган с очень высоким потреблением энергии. У пациентов с синдромом Ли нередко выявляется увеличение печени, желтуха, иногда гепатолиенальный синдром. По мере прогрессирования патологии возникают нарушения дыхания – оно становится затрудненным, иногда приобретает характер дыхания Чейна-Стокса. У ряда больных со временем развивается миокардиодистрофия.

Синдром Ли имеет прогрессирующие течение. На терминальных этапах наблюдается поражение органов зрения, которое проявляется нистагмом, нарушением цветовосприятия, косоглазием. В конечном итоге может возникнуть атрофия зрительного нерва и полная слепота. Мышечная гипотония и гипорефлексия сменяются спастическим напряжением мышц и повышением сухожильных рефлексов. Через 2-7 лет после появления первых симптомов синдрома Ли происходит резкое падение массы тела, вышеперечисленные проявления резко усиливаются, наступает летальный исход по причине дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности.

Диагностика и лечение синдрома Ли

Для определения наличия синдрома Ли применяют магнитно-резонансную томографию головного мозга, электронейромиографию, изучение наследственного анамнеза, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляют характерные неврологические симптомы, тремор конечностей, отставание в психофизическом развитии, у младенцев – недобор массы тела. На магнитно-резонансной томографии мозга обнаруживают симметричные изменения в области продолговатого мозга, таламуса и моста, иногда аналогичные изменения могут регистрироваться и в спинном мозге. Наилучшие результаты диагностики синдрома Ли при помощи МРТ получаются при использовании T2W и FLAIR режимов.

В тех случаях, когда имеются признаки поражения периферических нервов и мышц, для диагностики синдрома Ли выполняют электронейромиографию. При этом заболевании главным и наиболее частым результатом ЭНМР становится замедление скорости прохождения нервного импульса, которое свидетельствует о демиелинизации нервов. Изучение наследственного анамнеза информативно в случае аутосомно-рецессивных форм заболевания, при мутации генов митохондриальной ДНК четко определить семейный характер патологии затруднительно. Молекулярно-генетическая диагностика массово используется только в отношении некоторых форм синдрома Ли (обусловленных мутациями генов BCS1L, SURF1 и некоторых других).

Специфического лечения данной патологии не существует, применяется симптоматическая терапия: противосудорожные и ноотропные средства, препараты для улучшения мозгового кровообращения. Важную роль в лечении синдрома Ли играет назначение витаминов, служащих кофакторами ферментов дыхательной цепи митохондрий – В1, В6, Q10. Их регулярный прием позволяет несколько замедлить прогрессирование заболевания и уменьшить выраженность симптомов. Однако, несмотря на все предпринятые терапевтические меры, 80% больных умирает через 2-7 лет после регистрации первых проявлений патологии.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Ли крайне неблагоприятный, так как большинство больных умирает через несколько лет после возникновения заболевания. Симптоматическое лечение может несколько замедлить прогрессирование патологии и ослабить выраженность проявлений, однако полноценного улучшения оно не обеспечивает. В большинстве случаев еще за год-два до летального исхода наступает полная инвалидизация больного, обусловленная неврологическими, дыхательными и метаболическими нарушениями. Причиной смерти при синдроме Ли чаще всего становится сердечно-сосудистая или дыхательная недостаточность. Профилактика этого заболевания осуществляется в рамках медико-генетического консультирования родителей перед зачатием ребенка.

Читайте также: