Механизм действия гонадотропиновых рецепторов. Истощение рецепторов

Обновлено: 30.09.2022

Изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов – селективные антагонисты D2-рецепторов, наиболее изученным и эффективны

Influence of the antagonists of dopamine receptors on the motor function of the gastrointestinal tract

The study of the mechanisms of the influence of dopamine on the motor function of the digestive tract made it possible to put into practice one of the most effective classes of gastro enterologic preparations - selective antagonists of D2-receptors, most studied and effective is domperidon.

Допамин является нейротрансмиттером из группы катехоламинов, регулирующим различные функции центральной и периферической нервных систем, включая поведение, синтез и высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров, а также кровяное давление и внутриклеточный транспорт ионов [1]. Роль допаминергической иннервации в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с таковой в нервной системе изучена меньше. По-прежнему существуют противоречия во взглядах на источник допамина (нейрональный или ненейрональный) в ЖКТ [2–4]. Тем не менее, антидопаминергические препараты, в частности домперидон, многие годы чрезвычайно эффективно используются для коррекции таких нарушений двигательной функции верхних отделов пищеварительной системы, как функциональная диспепсия (ФД), нарушение опорожнения желудка различного генеза, тошнота и рвота. Изучение влияния допамина на различные функции мозга привели к появлению гипотезы о существовании нескольких подтипов рецепторов допамина. Ранние исследования позволили выявить два класса рецепторов: D1 и D2. Дальнейшая гетерогенность рецепторов была изучена с использованием метода клонирования, который показал существование по крайней мере пяти подтипов рецепторов допамина (D1–D5) [5, 6]. Данный обзор посвящен роли дофаминергической системы в регуляции деятельности ЖКТ и сосредоточен на D2-подтипе рецепторов допамина. В частности, обсуждаются клинические проявления блокады D2-рецепторов таким эффективным прокинетическим препаратом, как домперидон, в том числе в ЖКТ (прокинетический терапевтический эффект) и центральной нервной системе (противорвотный эффект).

Многочисленные гистохимические и иммуногистохимические исследования строения стенки кишечной трубки млекопитающих продемонстрировали наличие нескольких популяций нейронов, содержащих амины, которые могут участвовать в регуляции моторики ЖКТ. Эти группы нейронов включают в том числе и норадренергические нейроны, имеющие происхождение из экстраорганной симпатической нервной системы. Они содержат допамин, который выступает как промежуточный продукт метаболизма в процессе формирования норадреналина [3]. В то же время значительное количество допамина в организме не преобразуется в другие катехоламины, что предполагает существование периферической дофаминергической системы, независимой от симпатической норадренергической системы [7]. Ткань тела желудка морских свинок спонтанно продуцирует допамин в количестве, сопоставимом с таковым в центральных дофаминергических нейронах. Высвобождение допамина увеличивается при трансмуральной электрической стимуляции через механизм, чувствительный к тетродотоксину (блокатор нейрональных Na + -каналов), и зависит от концентрации внеклеточного Ca 2+ , что предполагает нейрональный механизм высвобождения [8]. И в организме человека, в тканях ЖКТ, селезенки и поджелудочной железы синтезируется значительное количество допамина [4]. Сопоставление количества допамина и его метаболитов, синтезирующегося во внутренних органах с объемом, удаляемым почками, указывает на то, что до 46% допамина, сформированного в организме, не метаболизируется в норадреналин. Источник этого значительного количества допамина частично представлен не-нейрональными клетками дофаминергической паракринной системы в слизистой оболочке ЖКТ [4].

Как сам допамин, так и агонисты допаминовых рецепторов могут оказывать и тормозящее, и стимулирующее действие на двигательную функцию пищеварительного тракта (рис.). Тормозящее действие состоит в расслаблении мышечного слоя стенки и угнетении перистальтики пищеварительной трубки, которые наблюдаются от пищевода до толстой кишки [2]. Известны убедительные работы, демонстрирующие способность допамина приводить к расслаблению стенки желудка в экспериментах на живых собаках [9]. Гораздо реже по сравнению с тормозящим может наблюдаться и стимулирующее действие допамина [2].

К настоящему времени изучены гены, кодирующие пять подтипов допаминергических рецепторов. Эти пять рецепторов допамина принадлежат к надсемейству G-белок-связанных рецепторов и структурно характеризуются наличием семи трансмембранных доменов, которые связывают допамин. Из этих пяти подтипов D1- и D5-рецепторы объединены в подсемейство D1-подобных рецепторов, потому что имеют до 80% гомологичных аминокислотных последовательностей в трансмембранных доменах. Аналогично рецепторы D2, D3 и D4, также демонстрирующие значительное подобие, классифицируются как члены подсемейства D2-подобных рецепторов. Эти два подсемейства отличаются тем, что активация D1-подобных рецепторов стимулирует выработку аденилатциклазы, тогда как активация D2-подобных рецепторов препятствует таковой [10]. D1-рецепторы расположены в основном на постсинаптической мембране эффекторных клеток, тогда как D2-рецепторы расположены и пост-, и пресинаптически. В последнем случае они оказывают негативное модулирующее влияние на высвобождение ацетилхолина из внутренних холинергических нервных терминалей [11].

Убедительным доказательством того, что допамин играет существенную роль в регуляции моторики ЖКТ, служит тот факт, что антагонисты рецепторов допамина активно стимулируют двигательную функцию ЖКТ начиная от пищевода и заканчивая толстой кишкой. Домперидон, селективный антагонист D2-рецепторов, в частности, существенно улучшает антродуоденальную координацию [12]. Также было установлено, что этот препарат блокирует тормозящий эффект допамина на моторику желудка [13] и усиливает сократительную активность толстой кишки у здоровых добровольцев [14].

На животных моделях стимуляция D2-допаминовых рецепторов (с помощью апоморфина или непосредственно допамина) на уровне триггерной зоны широко используется для изучения рвоты и связанных с ней изменений двигательной активности ЖКТ [15–17]. Рвота (то есть насильственное изгнание желудочно-кишечного содержимого через рот) является высокоорганизованным процессом, координируемым центром рвоты, который получает импульсы от нескольких периферических и центральных рецепторных полей. Этот процесс включает в себя следующие события. Расслабление желудка начинается за несколько минут до появления гигантского ретроградного сокращения (ГРС) тонкой кишки [17] и достигает максимума к моменту достижения ГРС антрума. ГРС появляется в средней части тонкой кишки и движется по направлению к антруму со скоростью 5–10 см/сек. Его появлению предшествует торможение перистальтики тонкой кишки и исчезновение медленных волн [16, 18]. После прохождения ГРС следуют фазы повышения и снижения тонуса кишки. Данные изменения моторики всегда сопровождают рвоту, но могут наблюдаться и независимо от нее [16, 18]. Блокада ретроградной двигательной активности, которая сопровождает тошноту и рвоту, может вносить вклад в общее прокинетическое действие антидопаминергических препаратов.

Предположение о том, что блокада допаминовых рецепторов может привести к прокинетическому действию, имеет обоснование в тех наблюдениях, которые свидетельствуют об очень широком распространении допамина в стенке пищеварительной трубки, где он оказывает отчетливое действие на моторику: уменьшает тонус нижнего пищеводного сфинктера, снижает тонус стенки желудка, уменьшает внутрижелудочное давление и угнетает гастродуоденальную координацию [19]. Поэтому блокада данных ингибирующих D2-допаминовых рецепторов селективными антагонистами оказывает прокинетический эффект. Кроме того, у домперидона можно предположить и наличие еще одного механизма, объясняющего его прокинетическое воздействие. Ряд работ продемонстрировал ингибирующий эффект допамина на стимулированное сокращение гладкомышечных клеток желудка морских свинок, обусловленный активацией альфа-2-адренорецепторов [20]. Впоследствии было установлено, что допамин угнетает высвобождение ацетилхолина в желудке морских свинок путем активации пресинаптических D2-рецепторов, и данный эффект снижается при применении домперидона, который, в свою очередь, отчетливо стимулирует сокращения стенки желудка [21]. Таким образом, по меньшей мере, на животных моделях, было показано наличие холинергического механизма прокинетического действия домперидона.

Домперидон как антидопаминергический препарат, обладающий прокинетическим действием, в клинической практике нашел применение в лечении диспепсических расстройств и тошноты и показан при лечении пациентов с ФД, гастропарезом различного генеза, включая диабетический, а также для предупреждения и купирования тошноты и рвоты.

Были проведены многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность домперидона при лечении этих состояний [22, 23]. Подробный анализ этих исследований лежит за рамками данной работы, но, тем не менее, среди них следует упомянуть работу Sturm, доказавшую большую эффективность домперидона по сравнению с метоклопрамидом в лечении гастропареза [24], а также метаанализ, который провели V. Van Zanten et al., продемонстрировавший эффективность домперидона в лечении ФД и установивший его семикратное превосходство над плацебо — отношение шансов (ОШ) 7,0 (95% ДИ, 3,6–16) [25]. Это несомненно делает Мотилиум® (оригинальный домперидон) препаратом выбора в лечении больных с ФД.

Мотилиум® (оригинальный домперидон) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что, с одной стороны, подчеркивает его безопасность, с другой стороны, делает препаратом выбора для предупреждения и устранения тошноты, в том числе индуцированной применением L-DOPA у больных с болезнью Паркинсона [26], при проведении химиотерапии, после хирургических вмешательств, при мигрени. Экстрапирамидные расстройства при применении домперидона встречаются редко, в отличие от других препаратов данной группы, в частности метоклопрамида [27–29].

Таким образом, изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта, особенностей функционирования рецепторов допамина позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов — селективные антагонисты D2-рецепторов. Наиболее изученным в многочисленных исследованиях, доказавшим свою эффективность в клинической практике представителем этого класса является Мотилиум® (оригинальный домперидон).

Литература

  1. Palermo-Neto J. Dopaminergic systems. Dopamine receptors // Psychiatr Clin North Am. 1997; 20: 705–721.
  2. Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G. Neuronal dopamine receptors on autonomic ganglia and sympathetic nerves and dopamine receptors in the gastrointestinal system // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165–216.
  3. Mann R., Bell C. Distribution and origin of aminergic neurones in dog small intestine // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107–115.
  4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. et al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864–3871.
  5. Hartman D. S., Civelli O. Dopamine receptor diversity: molecular and pharmacological perspectives // Prog Drug Res. 1997; 48: 173–194.
  6. Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling // Mol Neurobiol. 1998; 16: 125–134.
  7. Kopin I. J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333–364.
  8. Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neuronal release of endogenous dopamine from corpus of guinea pig stomach // Am J Physiol.1997; 273: G1044–1050.
  9. Valenzuela J. E. Dopamine as a possible neurotransmitter in gastric relaxation // Gastroenterology. 1976; 71: 1019–1022.
  10. Crocker A. D. A new view of the role of dopamine receptors in the regulation of muscle tone // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846–850.
  11. Tonini M. Recent advances in the pharmacology of gastrointestinal prokinetics // Pharmacol Res. 1996; 33: 217–226.
  12. Schuurkes J. A., Van Nueten J. M. Domperidone improves myogenically transmitted antroduodenal coordination by blocking dopaminergic receptor sites // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101–110.
  13. Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. et al. The effect of dopamine on rat gastric motility // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482–487.
  14. Wiley J., Owyang C. Dopaminergic modulation of rectosigmoid motility: action of domperidone // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242: 548–551.
  15. Wang S. C., Borison H. L. A new concept of organization of the central emetic mechanism: recent studies on the sites of action of apomorphine, copper sulfate and cardiac glycosides // Gastroenterology. 1952; 22: 1–12.
  16. Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinal motor correlates of vomiting in the dog: quantification and characterization as an independent phenomenon // Gastroenterology. 1986; 90: 40–47.
  17. De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G. Variations in gastric tone associated with duodenal motor events after activation of central emetic mechanisms in the dog // J Gastrointest Motil. 1990; 2: 1–11.
  18. De Ponti F. Pharmacology of emesis and gastrointestinal motility: implications for migraine // Funct Neurol. 2000; 15 (Suppl. 3): 43–49.
  19. Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R. Rational pharmacotherapy of gastrointestinal motility disorders // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489–495.
  20. Costall B., Naylor R. J., Tan C. C. The mechanism of action of dopamine to inhibit field stimulation-induced contractions of guinea pig stomach strips // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174–179.
  21. Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopamine regulation of [3H]acetylcholine release from guinea-pig stomach // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713–719.
  22. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W. The effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms, gastric emptying, and quality of life in patients with gastroparesis // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 976–980.
  23. Barone J. A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429–440.
  24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetics in patients with gastroparesis: a systematic analysis // Digestion. 1999; 60: 422–427.
  25. Veldhuyzen van Zanten S. J., Jones M. J., Verlinden M., Talley N. J. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689–696.
  26. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W. Effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric emptying in patients with Parkinson’s disease // Mov Disord. 1997; 12: 952–957.
  27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoclopramide: a review of its pharmacological properties and clinical use // Drugs. 1976; 12: 81–131.
  28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic // Drugs. 1982; 24: 360–400.
  29. Sol P., Pelet B., Guignard J. P. Extrapyramidal reactions due to domperidone // Lancet. 1980; 2: 802.

А. С. Трухманов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Механизм действия гонадотропиновых рецепторов. Истощение рецепторов

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Гонадотропинингибирующий гормон — ключевое звено регуляции репродуктивной системы у женщин: функции и механизм действия, регуляция биосинтеза, клинические перспективы (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(2): 8‑13

Представлены данные о механизме действия гонадотропинингибирующего гормона. Представлены основные регуляторы его синтеза. Уточнена роль гонадоингибина в регуляции репродуктивного и пищевого поведения. На основании имеющихся данных рассмотрена клиническая перспектива применения накопленных данных.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Изучение центральных регулирующих механизмов репродуктивной функции лежит в основе понимания патогенеза ряда гинекологических заболеваний, таких как преждевременное половое созревание или задержка полового развития, центральные функциональные гипоталамические аменореи на фоне стресса, нарушений пищевого поведения или избыточной физической активности. Взаимосвязь репродукции и метаболических нарушений, а также сезонные колебания репродуктивного поведения, также подразумевают наличие центральных связующих отделов. Поэтому знания о координирующей роли эндогенных факторов и условий окружающей среды на взаимодействие центральных стимулирующих и ингибирующих отделов в гипоталамусе являются ключевыми в поиске новых терапевтических подходов к ведению пациентов с различной гинекологической патологией.

Гонадотропинингибирующий гормон: функции и механизм действия

Ярчайшими открытиями XXI века в области нейроэндокринологии было открытие кисспептина и гонадотропинингибирующего гормона (ГнИГ), основных медиаторов регуляции репродуктивной функции [1—3]. Механизм действия кисспептина уже неоднократно освещался в отечественной литературе. Данные о ГнИГ только стали появляться в отечественных периодических изданиях.

В поиске новых нейропептидов, регулирующих синтез гонадотропинов, в 2000 г. K. Tsutsui и соавт. [4] идентифицировали новый декапептид из семейства RFамидопептидов, который напрямую ингибирует синтез гонадотропинов у перепелов, назвали его гонадотропинингибирующий гормон (ГнИГ) [4]. За последние 15 лет исследований он был обнаружен и у других позвоночных, от рыб до человека [5].

ГнИГ является ключевым игроком в регуляции репродуктивной функции и репродуктивного поведения у млекопитающих: снижает синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого эффекта и опосредованно за счет снижения активности ГнРГ1-нейронов. Большинство данных о гонадоингибине получено в результате экспериментов на животных.

У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре. В преоптических ядрах до 67,9% ГнРГ-нейронов имеют связи с аксонами ГнИГ, также выявлены связи с гонадотрофами [6]. Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого действия на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ1-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсовую секрецию ГнРГ в гипоталамусе [7, 8] (см. рисунок).


Схематическая модель нейроэндокринной интеграции факторов окружающей среды и внутренних факторов для контроля экспрессии и высвобождения ГнИГ (по статье K. Tsutsui и соавт., 2015).

У всех животных обнаружена пульсативная секреция ГнИГ в портальной системе гипофиза, пульсовая частота и амплитуда были выше в период снижения фертильности [9].

Как известно, кисспептин оказывает стимулирующее действие на ГнРГ-нейроны и гипоталамо-гипофизарно-яичниковую (ГГЯ) ось в целом. ГнИГ-нейроны также подводят свои окончания и к кисспептин-нейронам и могут регулировать их активность [3, 10].

Нервные окончания ГнИГ-нейронов широко распространены в диэнцефалических и мезэнцефалических регионах и взаимодействуют с дофаминовыми нейронами, синтезирующими проопиомеланокортин и нейропептид V, орексин и меланинконцентрирующий гормон — синтезирующие нейроны, а также в лимбической системе. Широкая взаимосвязь с различными отделами головного мозга объясняет столь разнообразный спектр его функций.

Регуляция биосинтеза ГнИГ в мозге под влиянием внутренних факторов и внешней среды

По данным современных исследований, деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами.

Роль мелатонина

В основном доступны результаты исследований на животных и птицах, у которых мелатонин участвует в регуляции нескольких сезонных процессов, включая секрецию гонадотропинов и активность гонад.

В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге [11]. На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel1c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина [12] (см. рисунок).

В исследованиях у млекопитающих не обнаружено подтипа Mel1c-рецептора, скорее всего, мелатонин регулирует секрецию ГнИГ опосредованно [13]. В исследованиях, посвященным сезонным изменениям рождаемости детей в странах северного полушария, показано, что имеется выраженный пик — в середине зимы. Следовательно, зачатие этих детей прошло весной, когда уменьшается продолжительность ночи и, следовательно, снижается синтез мелатонина, что приводит к повышению фертильности [14].

Следует отметить, что объяснение механизма возникновения приливов жара при дефиците эстрогенов также стало возможным только после уточнения функции тех или иных структур головного мозга, регулирующих репродуктивную функцию по механизмам обратной связи, и учета их анатомического соседства, в частности, с терморегуляторными центрами. Роль эндогенного мелатонина в стимулировании ГнИГ-нейронов взята за основу в разработке нового терапевтического подхода в качестве альтернативного метода купирования приливов жара посредством снижения чрезмерной гиперактивности KNDy-нейронов, передающейся на срединное преоптическое ядро.

Влияние стресса, медиируемого глюкокортикоидами

Известно, что стресс подавляет репродуктивную функцию у всех позвоночных [15]. При помощи иммуногистохимического исследования показано, что до 53% ГнИГ-нейронов экспрессируют рецепторы к глюкокортикоидам [16]. Глюкокортикоиды напрямую воздействуют на ГнИГ-нейроны и повышают экспрессию гонадоингибина (см. рисунок). Применение кортикостерона также повышало экспрессию мРНk ГнИГ у перепелов [17].

В исследованиях у млекопитающих E. Kirby и соавт. [18] показали, что острый и хронический стресс, связанный с иммобилизацией, приводит к up-регуляции экспрессии ГнИГ в дорсомедиальной области гипоталамуса и подавлению активности ГГЯ-оси. Адреналэктомия блокирует стрессиндуцированное увеличение экспрессии ГнИГ. Таким образом, ГнИГ является важным интегратором стрессиндуцированного подавления репродуктивной функции у млекопитающих, становится понятным патогенез центральной гипоталамической аменореи на фоне хронического стресса [18] (см. рисунок).

В исследовании M. Kaewwongse и соавт. [19, 20] показано, что центральное применение ГнИГ может стимулировать адренокортикотропный гормон и высвобождение окситоцина, а также вызывать беспокойное поведение у крыс.

В недавних исследованиях [21] продемонстрировано, что применение кортикостерона может действовать непосредственно на уровне гонад и нарушать их функцию посредством локального гонадного гонадоингибина.

В эксперименте на мышах изучались последствия неонатального введения дексаметазона на репродуктивную систему: установлены высокая экспрессия рецепторов к ГнИГ и большее число ГнИГ-нейронов, высокая частота нарушений цикла, низкая экспрессия ГнРГ и замедленное половое развитие [22]. Скорее всего, избыточное влияние глюкокортикоидов на эмбриональном этапе влияет на репродуктивную функцию потомства и подавляет у них нормальное развитие ГГЯ-оси.

Влияние социальных взаимодействий, опосредованных норадреналином

Наблюдения за животными позволяют предположить, что ГнИГ может служить модулятором репродуктивной функции в ответ на социальное окружение (cм. рисунок). ГнИГ-нейроны иннервируются норадренергическими волокнами и экспрессируют мРНК α2А-адренорецептора. Норадреналин способствует повышению секреции ГнИГ и соответственно подавлению продукции ЛГ [3, 23].

Другие функции гонадотропинингибирующего гормона

У гонадоингибина есть и другие важные функции помимо регуляции репродуктивной системы [23, 24]: он также влияет на репродуктивное поведение (сексуальное поведение и агрессия) посредством изменения биосинтеза нейростероидов, нейроэстрогенов в головном мозге [24] или изменяя активность ГнРГ2-нейронов, а также медиирует пищевое поведение [3, 5] (см. рисунок).

Регуляция пищевого поведения

Многие факторы, такие как стресс, анорексия, сахарный диабет, ожирение и др., способствуют снижению репродуктивного потенциала. Известно, что гипоталамус является центром регуляции пищевого поведения и репродуктивной функции [25]. В нем содержится определенное число нейропептидов, регулирующих пищевое поведение: меланинконцентрирующий гормон, агутиподобный белок, галаниноподобный пептид, орексин, грелин, нейропептид Y, проопиомеланокортинпроизводные пептиды и амфетаминрегулируемые транскрипты. Полагают, что ГнИГ-нейроны могут играть роль в регуляции аппетита и энергетического баланса и, возможно, быть связующим звеном между питанием и репродуктивной функцией [26, 27].

Известно, что дефицит пищи ингибирует репродуктивную ось и снижает сексуальную мотивацию [28, 29]. Установлено, что при состояниях метаболического дефицита снижается экспрессия гена, кодирующего кисспептин (KISS1), и повышается экспрессия гена, кодирующего ГнИГ (RFRP) [25]. Инициация работы репродуктивной системы, пубертат, также откладываются при отрицательном энергетическом балансе [30]. Дефицит нутриентов в период пубертата откладывает или нарушает становление работы ГГЯ-оси [25].

По данным T. Tachibana и соавт. [31], внутрижелудочковые инъекции ГнИГ стимулируют потребление пищи у цыплят. Введение антиГнИГ-антисыворотки способствовало подавлению аппетита. В дальнейших исследованиях показано, что орексигенное действие ГнИГ реализуется посредством влияния на опиоидную систему и систему оксида азота [32]. Орексигенный эффект внутримозговых инъекций ГнИГ поддерживался совместным применением β-фуналтрексамина (антагонист опиоидного μ-рецептора).

B. McConn и соавт. [33] изучали центральный механизм орексигенного ответа ГнИГ у цыплят. Показано повышение экспрессии мРНК нейропептида Y и снижение экспрессии проопиомеланокортина после инъекции ГнИГ.

Показано, что ГнИГ ингибирует нейроны, продуцирующие проопиомеланокортин, и смягчает возбуждение кисс-нейронов за счет открытия калиевых каналов [34, 35]. Также было показано и подавление активности нейропептида Y. При этом известно, что активация рецептора к нейропептиду Y необходима для физиологической амплификации спонтанного преовуляторного пика ЛГ, поэтому подавление активности гонадоингибина устраняет его ингибирующее влияние на пик ЛГ [35].

Рецепторы к лептину обнаружены лишь у небольшого числа ГнИГ-нейронов [36], что может быть одной из вероятных причин снижения фертильности у женщин с ожирением [25].

Кроме того, показано, что метаболический стресс повышает синтез ГнИГ в яичниках, т. е. гонады сами по себе могут отвечать на стрессогенные стимулы [5].

Регуляция репродуктивного поведения

Гонадоингибин может быть не только регулятором функции ГГЯ-оси, но и нейромодулятором социально-мотивируемого репродуктивного поведения (сексуальное и агрессивное поведение) (см. рисунок).

M. Johnson и соавт. [37] показали, что внутримозговое введение ГнИГ подавляет половое поведение у самцов крыс. D. Piekarski и соавт. [38] обнаружили снижение половой мотивации и влагалищной смазки у самок хомяков. Таким образом, ГнИГ является важным модулятором полового поведения и мотивации у самок (см. рисунок). Повышение активности ГнИГ-нейронов при хроническом стрессе, избыточной физической активности, дефиците массы тела или морбидном ожирении приводит не только к возникновению функциональной аменореи, но и к подавлению репродуктивного поведения как защитной реакции организма от возможного зачатия в неблагоприятных условиях окружающей среды.

В исследовании T. Soga и соавт. [39] установлено, что ГнИГ-нейроны экспрессируют до 11 различных типов мРНК серотониновых рецепторов. В эксперименте после длительного применения циталопрама, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, хорошо изученного антидепрессанта, повышалось число волокон ГнИГ-нейронов в преоптическом ядре гипоталамуса. Вероятно, циталопрам вызывает сексуальную дисфункцию при участии гонадоингибина.

Регуляция нейростероидогенеза

Рецепторы к ГнИГ есть в преоптической области гипоталамуса и перипротоковом сером веществе — областях, регулирующих агрессивное поведение, а также на иммунокомпетентных клетках с ферментом ароматазой в преоптических ядрах [24]. Показано, что ГнИГ активирует фермент ароматазу цитохрома Р450 и повышает синтез нейроэстрогенов [24] (см. рисунок). За счет регулирования активности ароматазы и синтеза нейроэстрогенов в мозге ГнИГ может уменьшить выраженность агрессии (см. рисунок). Это первые доказательства того, что гипоталамический нейропептид может регулировать синтез нейроэстрогенов в головном мозге.

Перспектива клинического применения

В настоящее время более 50 лабораторий по всему миру занимаются изучением гонадоингибина. Открытие этого нейрогормона дало новые возможности для понимания центральных механизмов регулирования ГГЯ-оси. Стали понятными механизмы снижения фертильности при ожирении, аменорее на фоне стресса, при дефиците массы тела или морбидном ожирении. Обоснованы сезонные колебания фертильности, уточнена роль мелатонина в реализации репродуктивной функции.

Поскольку гонадоингибин оказывает ингибирующее действие на секрецию и высвобождение гонадотропинов, перспектива его клинического применения становится интересной. Это, прежде всего, лечение гормонально-зависимых заболеваний: преждевременное половое созревание, эндометриоз, миома матки, рак молочной железы, а также обеспечение защиты репродуктивной системы на фоне антираковой терапии. ГнИГ может рассматриваться как обратимый контрацептив. Интересно его применение и его антагониста в качестве адъювантной терапии при стрессе, нервной анорексии и ожирении.

Стало реальностью клиническое применение полипептидов эпифиза как альтернативной терапии в купировании приливов жара у женщин с эстрогенодефицитом. За счет стимуляции синтеза эндогенного мелатонина и активации ГнИГ-нейронов устраняется избыточная гиперактивация KNDy-нейронов, возникшая по механизмам обратной связи при возрастном снижении уровня эстрогенов.

Открытие ГнИГ полностью изменило наше понимание о регуляции репродуктивной оси. За 16 лет после его открытия опубликовано более 200 оригинальных статей. Однако мы находимся только в начале эры новых исследований в репродуктивной нейробиологии. Предстоит уточнить гендерные различия действия гонадоингибина, вопросы регуляции синтеза половых гормонов под влиянием ГнИГ. И, главное, — перенести результаты экспериментальных исследований в медицинскую практику.

Чувствительность к андрогенам: за пределами общеизвестного

Гонадные и внегонадные эффекты тестостерона у мужчин активно исследуются в последние годы. На сегодняшний день не вызывает сомнения увеличение рисков ожирения, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и атеросклероза у мужчин с дефицитом тестостерона. Одним из механизмов, посредством которых реализуется действие тестостерона, является чувствительность к андрогенам, определяемая длиной CAG-повторов в гене андрогенного рецептора. Увеличение количества CAG-повторов снижает их активность и проявляется низкой чувствительностью к тестостерону. Напротив, уменьшение числа тринуклеотидных повторов сопровождается повышением чувствительности рецепторов к андрогенам. В этом обзоре рассмотрены данные о влиянии полиморфизма гена андрогенного рецептора на эмбриогенез и дифференцировку пола, регуляцию сперматогенеза, прогрессирование рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, симптоматику гипогонадизма, контроль углеводного и липидного обменов, минеральную плотность костной ткани, эндотелий сосудов, ответ на заместительную терапию тестостероном, а также на психосоциальные аспекты личности мужчин. Внедрение исследования полиморфизма гена рецептора андрогенов в клиническую практику позволит не только прогнозировать фертильность мужчины или риск развития рака простаты, но и подбирать индивидуальную терапию дефицита тестостерона.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Действие андрогенов затрагивает практически все органы и системы. Формирование половых признаков в процессе эмбриогенеза, становление и функционирование репродуктивной системы и обеспечение фертильности — это лишь малая часть эффектов тестостерона (Т) и его метаболитов. Гораздо шире внегонадное действие андрогенов, представленное их влиянием на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмены, минерализацию костной ткани, стимуляцию кроветворения, формирование и функционирование когнитивных функций, психосоциальную адаптацию и сексуальность. Одним из наиболее важных вопросов клинической практики является различная выраженность симптомов гипогонадизма, а также разный ответ на заместительную терапию у пациентов с одинаковым уровнем сывороточного Т. Ответ на этот вопрос кроется в определении чувствительности к андрогенам и является на сегодняшний день крайне малоизученным. Данный обзор содержит анализ наиболее актуальных исследований, опубликованных в рецензируемых журналах баз данных PubMed и eLibrary.

Структура и функции андрогенного рецептора

Многогранное действие Т реализуется через андрогенные рецепторы (AR), расположенные внутриклеточно и структурно относящиеся к рецепторам стероидных гормонов. AR присутствуют в клетках семенников, простаты, кожи, нервной системы и других тканей. Генетический контроль за активностью этих рецепторов осуществляется геном AR, который и обусловливает чувствительность к андрогенам и реализацию действия Т. Широта и разносторонность эффектов, реализуемых через ген AR, впечатляют — от дифференцировки пола в эмбриогенезе, регуляции сперматогенеза, прогрессирования рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), симптоматики гипогонадизма до влияния на углеводный и липидный обмены, минеральную плотность костной ткани, эндотелий сосудов и даже психосоциальные аспекты личности.

Ген AR локализован на длинном плече Х-хромо сомы и состоит из 8 экзонов, кодирующих 3 структурно-функциональных белковых домена. N-конце вой домен участвует в гомодимеризации рецептора и связывании с ко-активаторами или ко-репрессорами и представлен экзоном 1. Второй — ДНК-связы вающий домен содержит петлевой участок из двух «цинковых пальцев» (экзоны 2 и 3). С-концевой домен обеспечивает связывание со стероидными гормонами и представлен экзонами 4—8 [1].

В последние годы внимание исследователей особенно сосредоточено на изучении первого экзона гена AR, для которого характерны повторы последовательности из трех нуклеотидов — цитозина, аденина и гуанина — CAG. Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, поэтому от числа тринуклеотидных повторов зависит количество глутамина в белке. Так, меньшему числу CAG-повторов соответствует меньшая степень конформационных изменений рецептора, что делает связь гормона и рецептора прочнее и приводит к повышению транскрипционной активности AR. Напротив, с увеличением числа CAG-повторов связь между андрогенами и рецептором становится слабее и транскрипционная активность AR снижается. Таким образом, чем больше длина CAG-повторов, тем слабее оказывается эффект андрогенов при одинаковым уровне Т [2]. Слабая активность андрогенов, вызванная удлинением триплета, находит отражение в механизме обратной связи в пределах гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У здоровых мужчин удлинение CAG-повторов сопровождается усилением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3], что при интактных клетках Лейдига вызывает повышенную продукцию Т и, следовательно, компенсирует ослабление действия андрогенов. Результатом гипертестостеронемии будет повышенная ароматизация Т в эстрадиол, концентрация которого возрастет. По-видимому, именно с этим связана гинекомастия у пациентов с увеличенным числом CAG-повторов [4]. Высокие концентрации эстрадиола у мужчин с удлинением CAG-по второв и сохраненной обратной связью в оси гипоталамус-гипофиз-гонады может усиливать эффекты этих гормонов в эстроген-зависимых тканях, например в костной [3]. Рядом исследователей обнаружена отрицательная корреляция между длиной CAG-повто ров и минеральной плотностью костной ткани [5—7]. Эта связь прослеживалась и у молодых субъектов, но с увеличением возраста мужчин негативное влияние полиморфизма гена AR на минеральную плотность костной ткани усиливалось.

Для мужчин европейской популяции нормальным считается количество CAG-повторов от 9 до 37. Однако в этом нормативе существуют популяционные различия. Так, среднее число CAG-повторов в гене AR у мужчин-европейцев составляет 21, у африканцев — 17, у азиатов — 23. При этом, например 25 CAG-повторов хотя и укладывается в нормативные значения, зачастую бывает связано с ослаблением действия андрогенов, проявляющимся соответствующей клинической симптоматикой [8].

Эмбриогенез и дифференцировка пола

Предстательная железа

Одним из наиболее андроген-чувствительных органов является простата, имеющая большое число рецепторов к андрогенам. Предполагается, что полиморфизм гена AR с его способностью моделировать эффекты андрогенов влияет на долю злокачественных клеток в предстательной железе (ПЖ) [9]. Согласно метаанализу множества исследований [10], отношение шансов возникновения рака ПЖ при снижении частоты тринуклеотидных повторов составляет 1,19.

Возможная связь между ДГПЖ и CAG-полимор физмом гена AR имеет также другой аспект: ДГПЖ представляет собой разрастание ткани переходной зоны и периуретральной области ПЖ (эпителиальная и фибромышечная гиперплазия). В 2 крупных исследованиях сравнивали сопоставимые когорты здоровых добровольцев и пациентов с ДГПЖ. Отношение шансов увеличения размеров простаты до необходимого хирургического вмешательства в группе с частотой CAG-повторов 24 составляло 1,92. Более того, при снижении длины CAG-повторов увеличивалась частота средних и тяжелых обструктивных симптомов нижних мочевых путей. Также была найдена обратная корреляция между частотой аденом и размером простаты, с одной стороны, и длиной CAG-повторов — с другой [11, 12]. Помимо этого, была выявлена связь полиморфизма гена AR с сексуальной активностью мужчин с ДГПЖ [13].

Фертильность

Установлена связь числа CAG-повторов в гене AR с олигозооспермией [14, 15]. Хорошо известно, что для осуществления сперматогенеза необходима стимуляция клеток Сертоли фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Так, интратестикулярная активность андрогенов опосредуется важным кофактором, положительно влияющим на функцию клеток Сертоли. Установлена отрицательная связь числа CAG-повторов с эффективностью сперматогенеза [16]. Наиболее тяжелые формы нарушений сперматогенеза наблюдаются у пациентов со спинобульбарной атрофией Кеннеди — редким наследственным заболеванием, характеризующимся яркой неврологической симптоматикой в сочетании с гипогонадизмом и бесплодием. При этом число тринуклеотидных повторов в гене AR достигает 36 и более [17].

Клинические проявления гипогонадизма и психосоциальные аспекты личности

Анализируя клинические проявления андрогенного дефицита, следует подчеркнуть их тесную связь с полиморфизмом гена AR. Так, среди пациентов с нормальными концентрациями Т у мужчин с большим числом CAG-повторов увеличен риск развития симптомов андрогенного дефицита [18, 19]. Регрессионный анализ данных международного опросника Aging Males’ Symptomsвыявил нарастание симптомов дефицита Т по двум шкалам (психологической и соматической) по мере увеличения длины CAG-повторов в гене AR, тогда как симптомы сексуальной шкалы были связаны непосредственно с уровнем эндогенного Т [18]. Азиатское исследование с участием 702 мужчин, не выявив связи между уровнем Т и распределением в популяции полиморфизма гена AR, показало, что при уровне Т выше 340 нг/дл пациенты с числом CAG-повторов более 25 имели достоверно более высокий риск развития симптомов андропаузы, чем лица со значением тринуклеотидных повторов менее 22 [19]. Иными словами, мужчины с нормотестостеронемией, имеющие большую длину CAG-повторов в гене AR, подвержены более высокому риску возникновения симптомов андрогенного дефицита.

Кроме того, установлена связь между длиной CAG-повторов в гене AR с неспецифическими проявлениями андрогенного дефицита, такими как тревожность и депрессия [20, 21]. Регрессионный анализ выявил положительную связь числа CAG-повторов с выраженностью депрессии у мужчин старше 50 лет. Это демонстрирует нарастание симптомов депрессии синхронно с увеличением длины тринуклеотидных повторов по мере ослабления чувствительности рецепторов к андрогенам независимо от уровня эндогенного Т [21]. Показано также, что генетически детерминированное удлинение CAG-повторов в гене AR является независимым фактором риска высокой тревожности, панических атак и фобических расстройств [20].

Удивительными кажутся данные о связи полиморфизма гена AR с интеллектуальной одаренностью мальчиков [22]. Так, установлено, что высокий уровень интеллекта (IQ более 130) у мальчиков ассоциирован с малой длиной CAG-повторов в гене AR, даже при допубертатно низких уровнях Т. Другими словами, высокая чувствительность к андрогенам является фактором, предрасполагающим к интеллектуальной одаренности вне зависимости от уровня самого Т.

Представляют интерес данные о полиморфизме гена AR у мужчин с синдромом Клайнфельтера, имеющих дополнительную Х-хромосому, на которой и расположен обсуждаемый ген [23]. Длина тринуклео тидных повторов имела положительную связь с ростом, но в то же время была отрицательно связана с минеральной плотностью костной ткани и отношением размаха рук к росту, что отражает негативное влияние андрогенов на эпифизарные зоны роста кости. Кроме того, удлинение CAG-повторов способствовало развитию гинекомастии и уменьшению размеров тестикул, тогда как укорочение длины триплета ассоциировалось со стабильными партнерскими отношениями и профессиями, требующими более высокого уровня образования.

Поразительно, что чувствительность к андрогенам может обусловливать и такое явление, как транссексуализм. Установлено, что удлинение цепи CAG-повторов в гене AR является одной из трех изученных генетических причин мужского транссексуализма [24].

Метаболический статус

Выявлена положительная независимая корреляция числа CAG-повторов в гене AR с содержанием жировой ткани тела, уровнем лептина и инсулина. Малое число CAG-повторов было независимо ассоциировано с протективными параметрами (низкая жировая масса, низкий уровень инсулина плазмы), но одновременно и с нежелательными факторами (низкий уровень липопротеинов высокой плотности) [25]. Сходные данные в отношении дислипидемии были получены и в исследовании больных сахарным диабетом 2-го типа [26].

Еще одним интереснейшим аспектом влияния полиморфизма гена AR является эффективность заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) у пациентов с различными формами гипогонадизма. Крупное исследование TIMES 2 показало, что высокая чувствительность к андрогенам, моделируемая малым числом CAG-повторов в гене AR, независимо положительно связана с более значимой динамикой уровня инсулина натощак, триглицеридов, диастолического артериального давления и индекса инсулинорезистентности НОМА на фоне ЗТТ. Однако связи полиморфизма гена AR с уровнем гликированного гемоглобина, другими показателями липидограммы, ожирением или распределением жировой ткани не выявлено [10]. Негативное влияние удли нения CAG-повторов было обнаружено и в другом исследовании [27], показавшем более высокие цифры артериального давления и худшие значения липидограммы на фоне ЗТТ в сочетании с более низкими значениями гематокрита, находящегося под контролем андрогенов. Еще одним параметром, реагирующим на ЗТТ, является размер ПЖ [28]. Выявлена негативная связь между длиной тринуклеотидных повторов и изменением объема ПЖ на фоне терапии Т [10]. Причем 20 триплетов гена AR и менее повышают риск увеличения размеров ПЖ и темпы роста уровня простат-специфического антигена (ПСА) [27].

Терапия Т у пациентов с синдромом Клайнфельтера при коротких триплетных повторах вызывает более глубокое подавление уровня ЛГ, выраженный рост концентрации ПСА и повышает уровень гемоглобина [23].

Эндотелий

Одной из важнейших точек приложения внегонадного действия Т является эндотелий, причем данное взаимодействие моделируется полиморфизмом гена AR. Этот вопрос наименее изучен. Ранее у здоровых добровольцев была обнаружена связь низкого числа CAG-повторов в гене AR с нарушениями артериальной вазореактивности вне зависимости от уровня общего и свободного T [29]. Некоторыми исследованиями [30, 31] доказано ухудшение функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа. В то же время существуют данные о негативном влиянии дефицита Т на сердечно-сосудистую систему у мужчин [32, 33]. При исследовании влияния полиморфизма гена AR на формирование нарушений функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа [34] было установлено, что большее количество CAG-повторов в гене рецептора AR через ослабление чувствительности к андрогенам обусловливает снижение выраженности эндотелий-зависимой вазодилатации в ходе пробы с реактивной гиперемией одновременно с усилением продукции таких маркеров дисфункции эндотелия, как P-селектин и резистин. Таким образом, увеличение числа CAG-повто ров в гене AR ухудшает как сосудодвигательную, так и секреторную функцию эндотелия и может рассматриваться как предиктор развития и прогрессирования сердечно-сосудистых поражений у мужчин с сахарным диабетом.

Заключение

Нарастающий интерес исследователей к изучению биохимических и молекулярных механизмов действия Т диктует необходимость расшифровки генетических аспектов функционирования AR. Изучение чувствительности к андрогенам, определяемой длиной тринуклеотидного повтора CAG в гене AR, не только объясняет феномен различного ответа на ЗТТ у пациентов с одинаковым уровнем эндогенного Т, но и необходимо для понимания половой дифференцировки, психологического статуса, сексуальности и репродуктивного потенциала, а также рисков развития рака ПЖ и ДГПЖ, остеопороза, нарушений углеводного, липидного обменов и даже сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Наиболее важной в клинической практике является возможность прогнозирования ответа пациента на ЗТТ. У лиц с малым числом CAG-повторов в гене AR из-за высокой чувствительности к андрогенам могут быть использованы более низкие дозы препаратов Т, тогда как неэффективность стартовой дозы ТЗТ у мужчин с большим числом тринуклеотидных повторов, свидетельствует о необходимости повышения дозы вводимого Т. На сегодняшний день определение CAG-полиморфизма гена AR не рекомендовано для рутинной практики, однако в ближайшем будущем оно может быть использовано, в частности для подбора индивидуальной терапии андрогенного дефицита.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ №14-25-00052).

Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии финансовой заинтересованности и других потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов:

Сбор и анализ материала, написание текста — Хрипун И.А.; написание и редактирование текста — Воробьев С.В. Оба автора внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовки статьи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

Перспективы применения дегареликса – антагониста гонадотропин-рилизинг-гормонов в лечении рака простаты

Дегареликс – селективный антагонист гонадотропин-рилизинггормона, способный конкурентно и обратимо связывать гипофизарные рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона.

При этом резко снижается выделение гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и понижается секреция тестостерона яичками. Применение антагонистов гонадотропного рилизинг-гормона – новый этап антиандрогенной терапии рака простаты.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак простаты, антагонисты, заболевания предстательной железы, онкоурология, онкология, урология

Дегареликс – селективный антагонист гонадотропин-рилизинггормона, способный конкурентно и обратимо связывать гипофизарные рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона.

При этом резко снижается выделение гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и понижается секреция тестостерона яичками. Применение антагонистов гонадотропного рилизинг-гормона – новый этап антиандрогенной терапии рака простаты.

В последние годы наблюдается тенденция к широкому применению гормональной терапии при лечении рака простаты в качестве монотерапии или в составе комбинированного лечения, в том числе у молодых мужчин с неметастатической стадией заболевания и с рецидивами заболевания после радикального лечения [2]. Существующие методы гормональной терапии рака простаты основаны на современном представлении об источниках тестостерона и механизмах его действия. Тестостерон является основным андрогеном в сыворотке крови взрослого человека, 90% которого синтезируется в яичках в клетках Лейдига и поступает в кровь. Только 5–10% андрогенов в организме мужчины (андростендион, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат) синтезируется в коре сетчатой зоны надпочечников [3, 4]. Активным андрогеном является метаболит тестостерона 5-α-дигидротестостерон, концентрация которого наиболее высока в предстательной железе.


Тестостерон играет существенную роль в регуляции механизма роста и развития опухолевых клеток [1], поэтому андрогенная депривация стала основным методом лечения больных распространенным раком простаты. Различают три вида гормональной регуляции гонадотропной функции по принципу обратной связи: длинной, короткой и ультракороткой [5]. Регуляция гонадотропной функции гипофиза по принципу длинной обратной связи обеспечивается половыми стероидными гормонами. Они оказывают либо прямое действие на гонадотропоциты, изменяя уровень экспрессии рецепторов к гонадотропин-рилизинг-гормонам и к самим половым стероидам, либо непрямое, изменяя частоту пульсирующего выделения гонадотропин-рилизинг-гормонов из нейронов гипоталамуса. В обоих случаях обеспечивается контроль не только выделения гонадотропинов, но и их синтеза.

При регуляции по принципу длинной обратной связи в определенных условиях (после орхидэктомии) происходит накопление гонадотропоцитов («клеток кастрации») с высоким содержанием ЛГ и ФСГ. Тоническая секреция гонадотропин-рилизинг-гормонов и гонадотропинов у мужчин обеспечивается путем отрицательной обратной связи. По механизму короткой обратной связи гонадотропины гипофиза обеспечивают регуляцию функциональной активности нейронов гипоталамуса, вырабатывающих гонадотропин-рилизинг-гормоны. Ультракороткая обратная связь – это ауторегуляция секреторной активности нейронов гипоталамуса самим гонадотропин-рилизингфактором. Регуляция гипоталамуса тестостероном по типу обратной связи также осуществляется путем выделения эндогенных опиоидных пептидов, которые действуют как ингибирующие факторы, подавляя интрагипоталамическое выделение катехоламинов (норадреналина и допамина). Секреция ЛГ-РГ прямо пропорциональна концентрации катехоламинов в гипоталамусе [6].


В клинической практике при андрогенной депривации применяются хирургический способ удаления яичек как основного источника андрогенов и медикаментозные способы подавления продукции тестостерона. Считается, что результат лечения зависит от скорости достижения кастрационного уровня тестостерона и поддержания его на протяжении всего периода антиандрогенной терапии. С учетом описанных механизмов регуляции мужского полового гормона можно интерпретировать показатели тестостерона после различных методов андрогенной депривации.


Принцип билатеральной орхидэктомии заключается в удалении яичек или их паренхимы – основного источника тестостерона, способствующего росту опухоли простаты. Лечебный эффект билатеральной орхидэктомии в первые сутки после операции проявляется снижением уровня тестостерона в сыворотке крови на 95%. Кроме того, орхидэктомия приводит к снижению концентрации 5-?-дигидротестостерона в опухоли предстательной железы. При орхидэктомии изменяется регуляция гипоталамуса по принципу отрицательной обратной связи. Понижение концентрации тестостерона в сыворотке крови стимулирует гонадотропную функцию гипофиза. В результате повышаются уровни циркулирующих ЛГ-РГ, ЛГ и ФСГ. Поскольку концентрация нейропептидов в гипоталамусе снижается в ответ на уменьшение секреции половых гормонов, уровни катехоламинов повышаются с последующей стимуляцией терморегулирующего центра [6]. Вазомоторные нарушения после орхидэктомии продолжаются, как правило, в течение года.


Удаление яичек приводит к значительному уменьшению уровня тестостерона и развитию гипогонадизма, хотя незначительный уровень тестостерона остается. Современные методы показали, что средняя концентрация тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [1]. Это побудило ряд авторов пересмотреть критерии определения кастрации и применять более точный пороговый уровень (менее 20 нг/дл) [3].

При лечении рака простаты с применением орхидэктомии в 60–80% наблюдений больные отмечают эректильную дисфункцию и вазомоторные реакции (приливы). Орхидэктомия необратима, клинический результат ее применения у 20–30% больных неудовлетворителен. Наибольшая опасность орхидэктомии – это изменение биологических свойств самой опухоли, когда она в течение 2 лет становится андрогеннезависимой и начинается прогрессирование заболевания. К медикаментозному методу снижения продукции тестостерона и блокирования его эффектов относится применение женских половых гормонов. Эстрогены влияют на гипоталамус по типу обратной связи и вызывают подавление выработки ЛГ-РГ и ЛГ, и, как следствие, снижают концентрацию тестостерона. Эстрогенотерапия позволяет снизить секрецию ЛГ-РГ, инактивирует андрогены, подавляет функцию клеток Лейдига [3].


Еще один способ медикаментозного подавления синтеза тестостерона – применение агонистов ЛГ-РГ – синтетических аналогов естественного люлиберина. Эти препараты изначально стимулируют ЛГ-РГ рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентрации ФСГ и ЛГ и соответственно увеличению выработки тестостерона, которая начинается на 2–3-й день после первой инъекции и продолжается на протяжении примерно 1 недели от начала терапии [7]. Применение аналогов ЛГ-РГ стимулирует гипофизарные рецепторы ЛГ-РГ, что приводит к временному повышению уровня половых гормонов (феномен вспышки). Затем происходят истощение рецепторов, снижение их экспрессии, уменьшение выработки ЛГ и тестостерона и, в меньшей степени, – ФСГ. Концентрация тестостерона достигает кастрационного уровня в течение 2–4 недель от начала лечения [8, 9]. Примерно у 10% больных, получающих лечение агонистами ЛГ-РГ, концентрация тестостерона не понижается до кастрационного уровня [10]. Этот показатель увеличивается при пороговом кастрационном уровне 20 нг/дл [3]. Многоуровневая система регуляции продукции тестостерона может отчасти объяснить тот факт, что, по данным литературы, частота регистрации уровня тестостерона, превышающего 0,5 нг/мл у больных, получающих аналоги ЛГ-РГ, варьирует от 2 до 17%. При использовании более жестких критериев определения пограничной концентрации тестостерона (? 0,2 нг/мл) доля больных, не достигших кастрационных показателей андрогенов на фоне лечения аналогами ЛГ-РГ, возрастает до 13–38% [11].


Медиана продолжительности ответа у больных метастатическим раком простаты при лечении аналогами ЛГ-РГ составляет 18–24 месяца [15]. Антагонисты ЛГ-РГ конкурентно связываются с рецепторами ЛГ-РГ в гипофизе. Это приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ, тестостерона без развития феномена вспышки. С учетом этих особенностей применение антагонистов ЛГ-РГ считается очень перспективным [3]. Эффективный безопасный препарат антагониста ЛГ-РГ, который разрешен к применению в клинической практике, дегареликс (Фирмагон, «Ферринг Фармасьютикалс»), получил одобрение Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами в 2008 году, Европейского агентства по лекарственным средствам в 2009 году, Министерства здравоохранения и социального развития в 2010 году.


Дегареликс позволяет добиться быстрого и стабильного снижения тестостерона сыворотки крови. В опытах на животных подтверждено, что дегареликс быстро и обратимо блокирует рецепторы ЛГ-РГ. По данным клинических исследований, кастрационный уровень тестостерона достигается через 1–3 дня после введения препарата. Супрессия тестостерона происходит без кратковременного подъема, характерного для агонистов ЛГ-РГ. Дегареликс (Фирмагон) выпускается в виде лиофилизата дегареликса ацетата для приготовления раствора для подкожного введения во флаконах, содержащих эквивалент 80 или 120 мг дегареликса. Готовая лекарственная форма препарата представляет собой раствор, который после введения моментально образует гелевое депо. Препарат вводят под кожу живота. Далее депо-имплантат подвергается медленной биодеградации с постепенным высвобождением действующего агента в течение месяца. Результаты исследований показали: оптимальной дозой дегареликса является инъекция 240 мг в первый месяц, поддерживающая доза составляет 80 мг 1 раз в месяц. Более чем у 95% пациентов отмечался кастрационный уровень тестостерона через 3 дня после инъекции. В течение года применения дегареликса показатели тестостерона составили менее 0,2 нг/мл при ежемесячном измерении [3].


Быстрый эффект снижения уровня тестостерона, возможность избежать феномена кратковременного повышения уровня тестостерона имеют существенное значение для больных с угрозой развития компрессии спинного мозга вследствие поражения костей, которым следует выбирать методы быстрого снижения уровня тестостерона, такие как орхидэктомия или назначение антагонистов ЛГ-РГ (дегареликс) [3].


На протяжении десятилетий предполагалось, что низкий уровень андрогенов надпочечникового происхождения вызывает пролиферацию клеток рака простаты после прекращения синтеза андрогенов половыми железами (в результате хирургической или медикаментозной кастрации) [12]. В 1960-х гг. было показано, что двусторонняя адреналэктомия эффективна у больных с прогрессированием рака простаты после двусторонней орхидэктомии. Метод полной андрогенной блокады подразумевает максимальное снижение уровня тестостерона за счет применения блокаторов рецепторов андрогенов, подавления синтеза надпочечникового тестостерона в сочетании с аналогами ЛГ-РГ [13]. Продолжительная андрогенная блокада не приводит к полной элиминации опухолевых клеток. Причины этого явления не изучены [3]. Эффективность максимальной андрогенной блокады (МАБ) по сравнению с антиандрогенной терапией изучена в рандомизированных исследованиях. Показано некоторое увеличение медианы продолжительности при использовании максимальной андрогенной блокады по сравнению с применением антиандрогенов [14].


Значительное снижение уровня ПСА и положительный клинический ответ на лечение аналогами ЛГ-РГ наблюдаются более чем у 90% больных метастатическим раком простаты [15]. У тех пациентов, которые не отреагировали на применение аналогами ЛГ-РГ снижением уровня ПСА, необходимо дополнительное исследование уровня тестостерона. В случае недостаточного снижения уровня тестостерона в качестве альтернативы возможно применение антагониста ЛГ-РГ для достижения максимальной медикаментозной андрогенной депривации. Как показывают наблюдения, при смене аналога ЛГ-РГ на дегареликс происходит снижение уровня ФСГ на 30% [16]. При этом у пациентов концентрация тестостерона сохранялась на кастрационном уровне. Динамика ФСГ может указывать на особенности взаимодействия дегареликса и структур гипоталамо-гипофизарной системы, отличающиеся от механизмов действия агонистов ЛГ-РГ. Смена видов медикаментозной кастрации в этом случае, возможно, позволит увеличить продолжительность клинического эффекта андрогенной депривации при раке простаты. Описана ситуация, при которой на фоне аналогов ЛГ-РГ не удалось достичь кастрационного уровня тестостерона у больных с метастатическим раком простаты. Применение дегареликса позволило снизить уровень тестостерона и стабилизировать опухолевый процесс [17].
Несмотря на то что рак простаты в 80% случаев обнаруживает высокую чувствительность к гормональным воздействиям, эндокринная терапия всегда носит паллиативный характер [18]. В целом продолжительность ответа на первоначальную гормонотерапию у большинства больных не превышает 12–18 месяцев [19]. После этого срока развивается вторичная гормональная резистентность, которая закономерно и неминуемо формируется на фоне эндокринной терапии. Существует первичная гормональная резистентность, связанная с тем, что около 20% опухолей изначально нечувствительно к гормональному лечению. Есть данные о том, что первичная гормональная резистентность наблюдается чаще в тех случаях, когда опухоль имеет строение скиррозной аденокарциномы, а также при наличии плоскоклеточного или переходноклеточного рака (последние формы составляют от 0,5 до 4% всех случаев рака простаты) [18].

  • андрогензависимых клеток, для существования и развития которых необходима андрогенная стимуляция;
  • андрогенчувствительных клеток, которые при отсутствии андрогенов не погибают, но пролиферация их существенно замедляется;
  • андрогеннезависимых клеток, для роста которых не требуется андрогенной поддержки.


Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого рака простаты может начаться вскоре после проведения гормональной терапии, совпадая с прекращением дифференциации стволовых клеток в связи со снижением уровня тестостерона [21]. Прерывистая (интермиттирующая) андрогенная депривация позволяет замедлить трансформацию рака простаты из гормонзависимого в гормоннезависимый [5]. Таким образом, предполагается, что при прекращении андрогенной депривации до развития андрогеннезависимых клеток любой последующий рост опухоли будет определяться пролиферацией только андрогензависимых стволовых клеток, которые чувствительны к андрогенной блокаде. Следовательно, интермиттирующая андрогенная блокада позволит отсрочить появление андрогеннезависимой мутации [3]. В этом случае важное значение имеет скорость снижения тестостерона. После применения дегареликса кастрационный уровень достигается за 1–3 дня по сравнению с аналогами ЛГ-РГ, для которых характерен феномен вспышки. Интермиттирующая андрогенная блокада с применением дегареликса благодаря фармакодинамическим особенностям препарата позволяет с большей эффективностью контролировать уровень тестостерона.

1. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J. et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making // Urology. Dec. 2000. Vol. 56 (6). P. 1021–1024.

Читайте также: