Лечение синдрома Рихтера - схемы химиотерапии

Обновлено: 29.11.2022

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Хирургическое отделение Ленинградской областной клинической больницы

Наблюдение синдрома Рихтера

Журнал: Архив патологии. 2013;75(3): 48‑51

Мухина М.С., Воробьев С.Л. Наблюдение синдрома Рихтера. Архив патологии. 2013;75(3):48‑51.
Mukhina MS, Vorob'ev SL. A case of Richter's syndrome. Arkhiv Patologii. 2013;75(3):48‑51. (In Russ.).

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Представлено морфологическое и иммуногистохимическое описание диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, развившейся у больной хроническим лимфолейкозом, - синдрома Рихтера. Обнаружено несоответствие гистологического и цитологического строения опухоли в костном мозге и лимфатическом узле.

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Хирургическое отделение Ленинградской областной клинической больницы

Неходжкинские лимфомы характеризуются молекулярно-генетическим и морфологическим разнообразием. В частности, при агрессивных лимфомах и прогрессировании индолентных лимфом приблизительно у 40% больных наблюдается несоответствие гистологического и цитологического строения в лимфатических узлах (ЛУ) и костном мозге. При прогрессировании лимфом в ряде случаев происходит изменение их нозологических форм. Трансформация хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) в лимфому высокой степени злокачественности получило название синдром Рихтера (СР), который наблюдался в лаборатории иммуногистохимии РНЦРХТ.

В лабораторию поступил парафиновый блок пахового ЛУ больной 62 лет с диагнозом ХЛЛ из другого лечебного учреждения. По макроскопическому описанию ЛУ размером 6×3,5×2 см, на разрезе серо-розовый, тусклый, с очаговыми кровоизлияниями. При микроскопическом исследовании выявлена полностью стертая гистологическая структура ЛУ, состоявшего из диффузно расположенных крупных клеток с умеренно развитой цитоплазмой и большим округло-овальным ядром с мелкоглыбчатым хроматином, содержащим 1—3 крупных базофильных ядрышка (см.рисунок, а). Рисунок 1. Морфологическая и иммуногистохимическая картина СР. а — общий вид опухоли в ЛУ, диффузная пролиферация крупных лимфоидных клеток с мелкоглыбчатым хроматином, 1—3 базофильными ядрышками и умеренно развитой цитоплазмой; б — выраженная мембранная экспрессия CD20 ≈100% опухолевых клеток; в — умеренно и слабо выраженная мембранная экспрессия CD5 ≈30% опухолевых клеток; г — обилие пролиферирующих опухолевых клеток, индекс Ki-67 около 80%; д — общий вид опухоли в костном мозге, интерстициальный тип лимфоидной инфильтрации; e — выраженная мембранная экспрессия CD20 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; ж — выраженная мембранная экспрессия CD5 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; з — выраженная мембранная экспрессия CD23 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; а—г — ЛУ; д—з — костный мозг; а, д — окраска гематоксилином и эозином; б—г, е—з — иммуногистохимическое окрашивание. а, в, д — ×400; б, г, е—з — ×200. Для иммуногистохимического исследования использовали панель первичных антител (см. таблицу), систему визуализации Envision («Dako»), хромоген диаминобензидин («Dako»).

Опухолевые клетки ЛУ имели выраженную экспрессию CD20 (см. рисунок, б), Bcl2, Mum1, СD23, умеренную экспрессию Bcl6, CD5 (см. рисунок, в), при отсутствии CD10, СD3, CD30, ALK, индекс Ki-67 ͌80% (см. рисунок, г). Морфологические и иммунофенотипические признаки соответствовали диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме с высокой пролиферативной активностью.

Через 6 сут на исследование поступил парафиновый блок трепанобиоптата костного мозга, в котором наблюдалась гиперклеточность за счет резко выраженной интерстициальной инфильтрации (до 70% площади трепанобиоптата) мелкими лимфоидными клетками со скудной цитоплазмой и маленьким округло-овальным ядром с плотным гомогенным хроматином и незаметным ядрышком (см. рисунок, д). Иммуногистохимическое фенотипирование опухолевой инфильтрации выявило сильную экспрессию CD20, CD5, СD23 (см. рисунок, е—з), Bcl2, при негативных — СD3, Bcl6, циклин D1, Ki-67 ͌10%. Морфологические и иммунофенотипические признаки в костном мозге указывали на лимфому из малых лимфоцитов, существовавшую у больной, по данным анамнеза, в течение 2 лет. Коэкспрессия опухолевыми клетками ЛУ CD5+, СD23+ косвенно свидетельствует об иммунофенотипическом сходстве с малыми лимфоцитами опухоли костного мозга. По совокупности морфологических материалов и данных анамнеза поставлен диагноз СР.

СР впервые описан в 1928 г. М.Н. Рихтером, наблюдавшим за пациентом с быстрой фатальной генерализованной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, развившейся на фоне ХЛЛ. Лейкемические клетки были представлены лимфоцитами малого размера и большим количеством опухолевых клеток — полиморфными «эндотелиальными клетками», в несколько раз превышавшими по размеру лимфоцит с обильной базофильной цитоплазмой, четкими ядрами и несколькими отчетливыми ядрышками [1]. В 1964 г. P. Lortholary и соавт. [2] предложили термин СД для гистологического описания прогрессирования ХЛЛ в «злокачественную ретикулопатию» терминальной стадии. СР встречается в 2,2—8% случаев ХЛЛ [3, 4]. Однако D. Rossi и G. Gaidano [5], наблюдавшие СР более чем у 15% больных с 10-летним течением ХЛЛ, считают диагностику заниженной вследствие отсутствия стандартной практики повторных биопсий при ХЛЛ/ЛМЛ даже при значительном увеличении ЛУ, в отличие от принятой, например, при фолликулярных лимфомах.

Трансформация ХЛЛ/ЛМЛ в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКБКЛ) является классическим вариантом СР. В редких случаях наблюдается трансформация в лимфому Ходжкина, крайне редко — в B-лимфобластную лимфому/острый лейкоз, Т-клеточную периферическую лимфому. Сроки развития СР с момента постановки диагноза ХЛЛ/ЛМЛ составляют 1—66 мес (в среднем — 22—23 мес). В некоторых случаях диагностика СР может совпадать с выявлением ХЛЛ/ЛМЛ. У наблюдаемой нами больной СР развился через 26 мес после диагностирования ХЛЛ. Средний возраст больных — 70 лет, соотношение мужчин и женщин — 2,5:1. Клональная связь с ХЛЛ/ЛМЛ выявляется в 80% случаев [3, 5, 6].

К молекулярно-генетическим факторам риска развития СР относят экспрессию СD38 (в частности, наличие G-аллеля, вариант генетического полиморфизма), отсутствие делеции 13q14, экспрессию В-клеточным рецептором опухолевого клона гена IGHV4-39. Клиническим фактором риска развития СР может служить увеличение ЛУ более 3 см. Некоторые исследователи считают, что частота СР увеличивается в зависимости от количества проведенных курсов лечения. Таким образом, факторы риска развития СР отличаются от факторов риска прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ без трансформации, что свидетельствует об обособленности СР от других вариантов прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ [3—5, 7, 8].

По данным анамнеза, у нашей больной на момент диагностирования ХЛЛ I—II стадии (Rai) выявлены гиперлейкоцитоз (95·10 9 /л), лимфоцитоз (89%; 84,5·10 9 /л), анемия легкой степени, тромбоциты в норме. Периферические ЛУ плотноэластической консистенции, не спаянные с окружающими тканями, безболезненные: подчелюстные, шейные, подмышечные размером до 1,0—1,5 см, в левой паховой области — ЛУ размером 2,5×1,0 см. По данным компьютерной томографии, имеются признаки лимфаденопатии грудной полости и забрюшинного пространства. Морфологические исследования ЛУ и костного мозга не выполнялись. На фоне монотерапии циклофосфаном (400 мг/сут через день) с последующим лечением лейкераном (2 мг/сут) лейкоцитоз стабилизировался на уровне (20—40)·10 9 /л. Через 2 года «спокойного» течения ХЛЛ в левой паховой области обнаружен плотный конгломерат ЛУ размером до 12×(6—7) см, малоподвижный, малочувствительный, без местных признаков воспаления. Симптомы опухолевой интоксикации отсутствуют. Лейкоцитоз — 22·10 9 /л, лимфоцитоз — 86% (18,6·10 9 /л), анемия легкой степени, выраженная тромбоцитопения (19·10 9 /л). По данным миелограммы, лимфоциты составляют 75,6% клеточного пунктата, встречаются атипичные формы.

Согласно современным представлениям, больным ХЛЛ/ЛМЛ при клиническом подозрении на СР должна быть выполнена биопсия наиболее пораженного очага. Подозрение на развитие СР возникает при увеличении ЛУ 5 см и более, удвоения размеров ЛУ в течение 3 мес, появления подозрительных экстранодальных очагов, В-симптомов (ночные поты, снижение массы тела, лихорадка), значительного увеличения уровня лактатдегидрогеназы, развития цитопении. У нашей больной наблюдалось увеличение ЛУ более 5 см и тромбоцитопения. Патологическая трансформация чаще возникает в ЛУ и/или костном мозге, селезенке, но иногда обнаруживается экстранодально в желудочно-кишечном тракте, коже, яичках, печени, миндалине, центральной нервной системе, легких. Морфологически наиболее часто встречается центробластный вариант, реже — иммунобластный вариант, но чаще, чем de novo ДКБКЛ. При трансформации ХЛЛ в ДКБКЛ антигены СD5 и CD23 могут экспрессироваться слабо или отсутствовать [4, 5]. В представленном случае эти антигены были сохранны. Индекс пролиферации Ki-67 при СР высокий, что наблюдалось у нашей больной (Ki-67 ͌80%).

Больные с СР хуже отвечают на лечение, чем при de novo ДКБКЛ, прогноз обычно неблагоприятный. Медиана выживаемости составляет 5—8 мес, но, по отдельным данным, продолжительность жизни варьирует от нескольких недель до 15 лет. Индивидуальный риск смерти пациента зависит от 5 неблагоприятных факторов, объ­единенных в прогностическую модель СР: соматический статус по шкале Зуброда более 1, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, тромбоциты не выше 100·10 9 /л, размер опухоли 5 см и более, наличие более двух предшествующих линий терапии. Эти факторы несколько отличаются от составляющих международный прогностический индекс, используемый при de novo ДКБКЛ [5, 9]. По-видимому, СР, морфологически и иммуногистохимически подобный ДКБКЛ, и de novo ДКБКЛ являются различными по характеру течения и прогнозу заболеваниями.

Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи

В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют - 6% [1,2]. Наиболее часто наблюдается плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, рото- и носоглотки, гортани и гортаноглотки, придаточных пазух и среднего уха. Несмотря на то, что данные новообразования можно отнести к опухолям наружной локализации, до 75% этой группы больных поступают в специализированные лечебные учреждения с местнораспространенным процессом - ТЗ-4 NO-3 МО. Это, в свою очередь, приводит к 40% смертности уже на первом году с момента постановки диагноза [3,4,5].

Высокая летальность при плоскоклеточном раке головы и шеи обусловлена не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения. По данным Трапезникова Н.Н. с соавт. [6] только 20,8% больных местно-распространенным процессом получают комбинированное либо комплексное лечение, включающее в себя не только хирургический и лучевой методы, но и современную противоопухолевую лекарственную терапию.

Традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи был и во многих онкологических специализированных отделениях России остается комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство. При таком методе лечения, по мнению многих авторов, можно добиться достаточно высоких результатов пятилетней выживаемости больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи - от 65% до 80% [7,8,9,10]. В то же время, чтобы получить подобные результаты, больным необходимо выполнить большой объем хирургического вмешательства - расширенные комбинированные операции, включающие удаление органов и большой массив мягких тканей. Часть больных от подобного деструктивного, калечащего хирургического лечения психологически оправданно отказывается. Это, в свою очередь, наводило клиницистов на мысль о разработке органо-сохранных методов лечения. Однако для этого были необходимы условия эффективного консервативного лечения.

Роль химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи была изучена недостаточно, и это во многом объяснялось малой чувствительностью данной формы злокачественных новообразований этой локализации к химиотерапии. Поиски повышения эффективности лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи шли по пути использования новых противоопухолевых препаратов.

Нижеприведенная сводная таблица отражает возможности монохимиотерапии различных цитостатиков.

Таблица 1

Эффективность различных цитостатиков в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [35]

Расживин А.И. 1969

ForastiereA. 1995
RowinskyE 1995

Dreyfiiss F. 1996

Очевидно, что наибольшим противоопухолевым эффектом при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи обладают препараты нового поколения - паклитаксел (Таксол) и доцетаксел (Таксотер).

Для усиления эффективности лечения были разработаны схемы полихимиотерапии, включающие 5-фторурацил, производные платины и блеомицин [11,12,13,14,15,16].

Внедрение в клиническую практику активной цитостатической терапии позволило увеличить продолжительность и качество жизни больных. Последний аспект — очень важный онкологический показатель. Использование эффективной полихимиотерапии дало основание для разработки органосохраняющих методов лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Такой подход к лечению позволяет добиться общей пятилетней выживаемости больных на том же уровне, что и при стандартном комбинированном методе, не выполняя при этом калечащих операций [7,10,17].

В начале 90-х годов появился новый класс противоопухолевых препаратов растительного происхождения - таксаны (Таксол или паклитаксел и Таксотер или доцетаксел), а в середине 90-х годов прошел ряд исследований в соответствии с международными протоколами в странах Европы и Северной Америки по изучению эффективности паклитаксела в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [18,19,20,21].

Паклитаксел (Таксол) назначался для лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками [22]. Хорошие результаты были отмечены при назначении полихимиотерапии, в схему которой включался Таксол. Так Rosen F.R. с соавторами [23] проводили химиолучевое лечение больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи с использованием комбинации Таксола с 5-фторурацилом и гидроксимочевиной. Таксол назначался в дозе 100 мг/м 2 в первый день внутривенно в течение 1 часа, 120 часовая инфузия 5-фторурацила а дозе 600 мг/м 2 /д в 0-5-й дни и гидроксимочевина 500 мг внутрь в 0-5-й дни. Параллельно с полихимиотерапией проводилась стандартная лучевая терапия в СОД 60-64 Гр. Общая двухлетняя выживаемость в группе из 81 пациента составила 64%.

Дальнейшие клинические исследования показали увеличение клинического эффекта Таксола в комбинации с препаратами платины. R. Hitt с соавторами [24] опубликовали результаты лечения больных с локальным неоперабельным рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием схемы:

Таксол 175 мг/м 2 (3-часовая инфузия) 1-й день + цисплатин 35 мг/м 2 в 1-й день + 5-фторурацил 1000 мг/м 2 в 1-й и 2-й дни. Больные также получали лучевую терапию в СОД 70 Гр.

Общая эффективность лечения составила 100%. Медиана жизни больных - 6 месяцев. Подобные результаты были получены V. А. Papadimitrakopoulou с соавторами [25], F.J. Afonso-Afonso с соавторами [26], О. Feher с соавторами [27].

Интересные данные были представлены A. Becker Q соавторами [36]. Паклитаксел вводился 2 раза в неделю (с интервалом 2 дня) - 12 доз (из расчета 20/25/30 мг/м 2 ), на 1-й и 5-й недели вводился цисплатин (20 мг/м 2 в течение 5 дней). Параллельно проводилась лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр до СОД - 30 Гр. После 30 Гр использовалась лучевая терапия в режиме мультифракционирования (1,4 Гр - 2 раза в день) до СОД - 70,6 Гр. При этом авторы приходят к выводу о том, что оптимальной разовой дозой Таксола при введении 2 раза в неделю является 25 мг/м 2 . Общая эффективность лечения составила 100%. Медиана жизни больных - 10 месяцев.

Эффективной оказалась терапия больных с метастатическим процессом плоскоклеточного рака головы и шеи по схеме: Таксол 175 мг/м 2 (3-часовая инфузия) + цисплатин 75 мг/м 2 каждые 3 недели. Все больные получили 3 курса полихимиотерапии, 37% из них пережили 1 год.

Удовлетворительные результаты были получены G. Schwartz с соавторами [28] с использованием комбинации Таксола и карбоплатина. Таксол назначался в дозе 205 мг/м 2 инфузионно в течение 3 часов, через 30 минут после чего вводился карбоплатин в дозе, рассчитанной по формуле Calvert (AUC 4,5). Повторные курсы проводились через 3-4 недели (всего 3-4 курса). У 80% больных была отмечена полная клиническая регрессия опухоли. Остальным 20% больных с частичной регрессией новообразования назначалась лучевая терапия в СОД 63 - 74 Гр. Двухлетняя выживаемость составила 70%.

По данным многих исследователей комбинация Таксола с карбоплатином была апробирована широко и оказалась наиболее эффективной [29,30,31].

В 1-ой группе - 3 больных без осложнений, 3 больных с мукозитами III степени, 4 - с мукозитами IV степени;

во 2-ой группе - 2 больных без осложнений, 5 - с мукозитами III степени, 2-е мукозитами IV степени, 1 больной с нейтропенией IV степени.

У 10 больных была отмечена полная клиническая регрессия, у 7 - частичная, у 1 - стабилизация процесса.

Исследования продолжаются, однако авторы приходят к выводу о том, что в сочетании с лучевой терапией в использованном режиме, максимальная переносимая доза Таксола (без Этиола) может составить 4 введения (1, 8, 29 и 36-й дни) разовой дозы 60 мг/м 2 .

Тактика ведения больного метастатическим колоректальным раком с изолированными метастазами в печень

Рак толстой кишки (РТК), включая рак прямой кишки, занимает 3-е место в структуре заболеваемости в России. Так, в 2005 г. в России было диагностировано 53 000 новых случаев РТК, в половине из которых потребовалась химиотерапия по поводу диссеминации заболевания. На протяжении последних двух десятков лет наблюдается значительный прорыв в терапии распространенного РТК. Он, прежде всего, связан с появлением новых лекарственных препаратов (иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба, цетуксимаба), а также с повышением частоты выполнения резекций печени и легких при их метастатическом поражении. Результатом этого явилось драматическое увеличение медианы продолжительности жизни больных с 6 мес до 24 мес.

Несмотря на большое число проведенных исследований, исчерпывающий ответ на ряд вопросов до сих пор не получен. Какой режим химиотерапии первой линии выбрать? Какова оптимальная продолжительность терапии? Есть ли необходимость поддерживающей терапии бевацизумабом и/или химиотерапией после достижения эффекта? Какова оптимальная тактика при операбельных метастазах в печень?

Клинический случай

Мужчина, 39 лет, на фоне полного здоровья 3 июля 2006 г. был экстренно госпитализирован в общехирургический стационар с клинической картиной острой кишечной непроходимости. При лапаротомии выявлена стенозирующая опухоль сигмовидной кишки без признаков диссеминации заболевания. Произведена резекция сигмовидной кишки с формированием колостомы. В послеоперационном периоде были выполнены рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, не выявившие отдаленных метастазов. Патоморфологическое заключение: умеренно дифференцированная аденокарцинома, pT4N0M0 (исследовано 4 регионарных лимфатических узла). Пациенту было рекомендовано наблюдение.

Через 6 нед после операции пациент самостоятельно обратился в клинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. На момент обращения в клинику он полностью восстановился после операции, жалоб не предъявлял. Была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, при которой были выявлены два метастаза в S6 печени диаметром 2,6 см и 1,3 см соответственно (рис. 1). Анализы крови - без патологии, значения опухолевых маркеров РЭА и СА-19.9 соответствуют норме. Произведена аспирационная биопсия большего очага в печени, подтвердившая метастаз аденокарциномы кишечного типа. Таким образом, у пациента имелись два резектабельных метастаза в правой доле печени. Было решено провести 6 курсов предоперационной химиотерапии по программе FOLFOX в сочетании с бевацизумабом, с последующим выполнением резекции правой доли печени и аналогичной адъювантной химиотерапией.

Рис. 1. КТ до начала лечения (август 2006 г.): два метастаза в S6 правой доли печени.


В августе-сентябре 2006 г. проведены 3 курса химиотерапии режимом FOLFOX-6 в сочетании с бевацизумабом 5 мг/кг каждые 2 нед без токсичности. Выполненная контрольная КТ показала полное исчезновение определявшихся ранее метастазов (рис. 2). Учитывая эффект терапии было решено провести еще 1 курс химиотерапии FOLFOX без бевацизумаба и далее выполнить резекцию области ранее определявшихся метастазов. Однако пациент неожиданно отказался от хирургического лечения. В данной ситуации была продолжена лекарственная терапия.

Рис. 2. КТ после 3 курсов FOLFOX в сочетании с бевацизумабом (октябрь 2006 г.): полная регрессия метастазов в печени.


Суммарно проведено 9 курсов химиотерапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом. Лечение хорошо переносилось, явления токсичности не превышали I степень: холодовые реакции, тошнота, общая слабость. Не наблюдались и такие специфические для бевацизумаба токсические явления, как протеинурия и артериальная гипертензия.

Комплексное обследование после 9 курсов терапии подтвердило полный эффект. Было принято решение о продолжении монотерапии бевацизумабом, однако по финансовым причинам лечение не было продолжено: компания, оплачивавшая лечение пациента в рамках добровольного медицинского страхования, не могла продолжать дорогостоящую терапию. Учитывая желание пациента избавиться от колостомы, через 2 мес после завершения химиотерапии (март 2007 г.) была выполнена операция по восстановлению непрерывности кишечной трубки. Обследование, включавшее интраоперационное УЗИ печени, не выявило признаков заболевания. Пациент оставался под наблюдением в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

По состоянию на последнее наблюдение (март 2009 г.) - 26 мес после завершения лекарственной терапии - у больного сохраняется полный эффект. По данным КТ, на месте ранее существовавшего большего метастаза в S6 печени стал определяться кальцинат (рис. 3). Другой неожиданной находкой стало обнаружение в просветах ветвей правой легочной артерии тромботических масс - рентгенологический признак тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При этом на протяжении нескольких предшествовавших месяцев у пациента отсутствовала всякая специфическая для ТЭЛА симптоматика. При изучении свертывающей системы крови, включая уровень D-димера, все значения были в пределах нормы. Пациенту назначен эноксипарин (Клексан) 40 мг ежедневно на протяжении 6 мес.

Рис. 3. КТ через 26 мес после завершения терапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом (март 2009 г.): сохраняющаяся полная регрессия метастазов в печени. Появление кальцината на месте одного из них.


Данное клиническое наблюдение не является, к сожалению, типичным как по исходной распространенности опухолевого процесса, так и по достигнутому эффекту. Изолированное метастатическое поражение печени при РТК имеет место у 50% пациентов с IV стадией заболевания, при этом лишь 20-30% из них исходно радикально резектабельны. Выполнение радикальной (R0) резекции позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость до 30-40% по сравнению с

Оптимальная последовательность химиотерапии и хирургии при операбельных метастазах в печень

Данный пациент исходно имел два небольших резектабельных метастаза в печень, локализующиеся в S6 печени. В таких ситуациях врач всегда встает перед дилеммой: начать лечение с операции, либо отложить ее, проведя предоперационную химиотерапию? В двух рандомизированных исследованиях с только резекцией печени сравнивалась послеоперационная химиотерапия (6 курсов режимом Мейо) [1] или периоперационная химиотерапия (по 6 курсов FOLFOX до и после операции) [2].

Выбор режима предоперационной химиотерапии

Больным с изолированным метастатическим поражением печени необходимо назначение максимально эффективной химиотерапии, позволяющей достичь наибольшего объективного ответа. Эффективность режимов, включающих фторпиримидины с иринотеканом или оксалиплатином (FOLFIRI или FOLFOX), составляет около 30-50% [3, 4], что позволяет выполнить резекцию печени у 10-20% больных с изначально нерезектабельными метастазами в печень [5, 6].

У данного пациента мы начали химиотерапию по программе FOLFOX с бевацизумабом, опираясь на позитивные результаты исследований, показавших достоверное увеличение частоты объективных эффектов и безрецидивной выживаемости от добавления бевацизумаба к терапии фторпиримидинами или IFL.

Что делать при полной клинической регрессии метастазов в печень?

Прогресс в лекарственной терапии РТК привел к тому, что полные регрессии метастазов перестали быть казуистической редкостью. Они все чаще становятся причиной "головной боли" хирургов, затрудняя выполнение резекции печени при отсутствии там макроскопической опухоли. Поэтому в таких ситуациях нередко уже со стороны хирургов звучат сомнения в необходимости удаления уже несуществующего метастаза из печени.

Имеющиеся данные ясно свидетельствуют о низкой частоте совпадения полных клинических и патоморфологических эффектов, составляющей лишь 17% [10]. Таким образом, даже в случае полного исчезновения части или всех метастазов в печени необходимо стремиться к удалению места их прежней локализации.

Данному пациенту было предложено хирургическое вмешательство на печени, однако он отказался от его выполнения. Была продолжена химиотерапия.

Какова оптимальная продолжительность химиотерапии первой линии при РТК?

Если бы химиотерапия не обладала побочными эффектами, вряд ли вопрос - "А когда мы ее, наконец, закончим?" - поднимался бы так часто пациентами. В настоящее время нет точных данных, как долго она должна проводиться. Если задачей терапии является попытка излечения больного, то максимально активная терапия должна проводиться до достижения максимального эффекта или выраженной токсичности. При проведении паллиативной терапии большее значение приобретает качество жизни. В ряде случаев интермиттирующая химиотерапия позволяет отсрочить наступление кумулятивной дозолимитирующей токсичности по сравнению с непрерывным лечением. Так, возможно использование запланированных двухмесячных перерывов в терапии после двухмесячных блоков режимом FOLFIRI [11].

В то же время при терапии режимом FOLFOX полное прекращение лечения после 6 курсов и возобновление его лишь при прогрессировании достоверно ухудшает продолжительность жизни больных по сравнению с непрерывным лечением до прогрессирования или непереносимости [12]. Поэтому обычно первую линию терапии с оксалиплатином (FOLFOX или XELOX) строят следующим образом: в течение нескольких месяцев проводится лечение с оксалиплатином. При развитии полинейропатии II степени его введение прекращают, продолжая монотерапию фторпиримидинами до прогрессирования или значимой токсичности.

В нашем случае мы завершили терапию на 9 курсах FOLFOX, учитывая, что последние 6 курсов были проведены после достижения полной ремиссии, а также появившуюся (хоть и невыраженную) токсичность.

Какова роль поддерживающей терапии бевацизумабом?

Неопределенной остается и роль поддерживающей терапии бевацизумабом после завершения химиотерапии. Нужна ли она? Должна ли это быть монотерапия бевацизумабом или его комбинация с фторпиримидинами? Имеющиеся данные позволяют утверждать, что эффект бевацизумаба поддерживается лишь при его применении. В исследовании NO 16 966 больные рандомизировались в группы только химиотерапии (XELOX или FOLFOX) или химиотерапии с добавлением бевацизумаба. Абсолютный выигрыш в выживаемости до прогрессирования в экспериментальном режиме составил лишь 1,4 мес (с 8,0 до 9,4 мес). Однако большая часть пациентов в нарушении условий протокола досрочно закончила терапию не по причине прогрессирования заболевания. Проведенный промежуточный анализ показал, что пациенты из группы бевацизумаба, продолжавшие терапию, имеют более длительное время до прогрессирования (10,4 мес), чем пациенты, получавшие только химиотерапию (7,9 мес) [13]. Будущие проспективные исследования должны точнее выяснить роль поддерживающей терапии бевацизумабом.

Мы рекомендовали пациенту продолжить монотерапию бевацизумабом, однако, столкнувшись с реалиями действительности, вынуждены были оставить больного под наблюдением.

Заключение

Течение заболевания в данном клиническом случае поставило перед врачами ряд вопросов. Правильные ответы на некоторые из них трудно дать даже ретроспективно. Роль хирургии в лечении метастазов РТК в печень сложно переоценить. Пациенты данной потенциально курабельной группы должны получать максимально эффективную лекарственную терапию, включающую и биологические препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости длительного проведения лекарственного лечения, включая и поддерживающую терапию бевацизумабом.

Литература
1. Portier G, Elias D, Bouche O et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial J Clin Oncol 2006; 24:4976-82.
2. Nordlinger B, Sorbye H, Collette L et al. Final results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 [EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases.J Clin Oncol2007; 25 (18 suppl.): 2s.
3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT et al. KRAS status and efficacy offirst-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol 2008; 26 (suppl): abstr 4000.
4. Van Cutsem E, Lang I, Dhaens G et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience.]Clin Oncol2008; 26 (suppl.): abstr 2.
5. Bismuth H, Adam R, L?vi F et al. Resection of non-resectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996; 224: 509-20.
6. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down-staged by chemotherapy: A model to predict long-term survival. Ann Surg2004; 240: 644-57.
7. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J. Clin Oncol2007; 25 (13): 1670-6.
8. Abad A, Anton A, Massuti B et al. Resectability of liver metastases (LM) in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after treatment with the combination of oxaliplatin (OXA), irinotecan (IRI) and 5FU. Final results of a phase II study. J Clin Oncol 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings2005; 23 (16S): abstr. 3618.
9. Bouganim N, Kavan P, Eid M et al. Perioperative chemotherapy with bevacizumab (BV) for liver metastases (LM) in colorectal cancer (CRC): McGill University pilot study. J Clin Oncol 2009; 27 (suppl): abstr e1 5027.
10. Benoist S, Brouquet A, Penna C et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24: 3939-4511. Labianca R, Floriani I, Cortesi E et al. Italian Group for the Study of Digestive Tract Can. Alternating versus continuous "FOLFIRI" in advanced colorectal cancer (ACC): A randomized "GISCAD" trial J Clin Oncol 2006; 24 (18 suppl): 3505.
12. Maindrault-GoebelF, Lledo G, Chibaudel B et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A GERCOR study. J Clin Oncol2007; 25 (18 suppl): 4013.
13. SaltzL, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer.Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 25 (18S; Suppl): 4028.

Лечение синдрома Рихтера - схемы химиотерапии

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Хирургическое отделение Ленинградской областной клинической больницы

Наблюдение синдрома Рихтера

Журнал: Архив патологии. 2013;75(3): 48‑51

Мухина М.С., Воробьев С.Л. Наблюдение синдрома Рихтера. Архив патологии. 2013;75(3):48‑51.
Mukhina MS, Vorob'ev SL. A case of Richter's syndrome. Arkhiv Patologii. 2013;75(3):48‑51. (In Russ.).

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Представлено морфологическое и иммуногистохимическое описание диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, развившейся у больной хроническим лимфолейкозом, - синдрома Рихтера. Обнаружено несоответствие гистологического и цитологического строения опухоли в костном мозге и лимфатическом узле.

Лаборатория иммуногистохимии ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий", Минздрава России

Хирургическое отделение Ленинградской областной клинической больницы

Неходжкинские лимфомы характеризуются молекулярно-генетическим и морфологическим разнообразием. В частности, при агрессивных лимфомах и прогрессировании индолентных лимфом приблизительно у 40% больных наблюдается несоответствие гистологического и цитологического строения в лимфатических узлах (ЛУ) и костном мозге. При прогрессировании лимфом в ряде случаев происходит изменение их нозологических форм. Трансформация хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) в лимфому высокой степени злокачественности получило название синдром Рихтера (СР), который наблюдался в лаборатории иммуногистохимии РНЦРХТ.

В лабораторию поступил парафиновый блок пахового ЛУ больной 62 лет с диагнозом ХЛЛ из другого лечебного учреждения. По макроскопическому описанию ЛУ размером 6×3,5×2 см, на разрезе серо-розовый, тусклый, с очаговыми кровоизлияниями. При микроскопическом исследовании выявлена полностью стертая гистологическая структура ЛУ, состоявшего из диффузно расположенных крупных клеток с умеренно развитой цитоплазмой и большим округло-овальным ядром с мелкоглыбчатым хроматином, содержащим 1—3 крупных базофильных ядрышка (см.рисунок, а). Рисунок 1. Морфологическая и иммуногистохимическая картина СР. а — общий вид опухоли в ЛУ, диффузная пролиферация крупных лимфоидных клеток с мелкоглыбчатым хроматином, 1—3 базофильными ядрышками и умеренно развитой цитоплазмой; б — выраженная мембранная экспрессия CD20 ≈100% опухолевых клеток; в — умеренно и слабо выраженная мембранная экспрессия CD5 ≈30% опухолевых клеток; г — обилие пролиферирующих опухолевых клеток, индекс Ki-67 около 80%; д — общий вид опухоли в костном мозге, интерстициальный тип лимфоидной инфильтрации; e — выраженная мембранная экспрессия CD20 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; ж — выраженная мембранная экспрессия CD5 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; з — выраженная мембранная экспрессия CD23 ≈100% клеток опухолевого инфильтрата; а—г — ЛУ; д—з — костный мозг; а, д — окраска гематоксилином и эозином; б—г, е—з — иммуногистохимическое окрашивание. а, в, д — ×400; б, г, е—з — ×200. Для иммуногистохимического исследования использовали панель первичных антител (см. таблицу), систему визуализации Envision («Dako»), хромоген диаминобензидин («Dako»).

Опухолевые клетки ЛУ имели выраженную экспрессию CD20 (см. рисунок, б), Bcl2, Mum1, СD23, умеренную экспрессию Bcl6, CD5 (см. рисунок, в), при отсутствии CD10, СD3, CD30, ALK, индекс Ki-67 ͌80% (см. рисунок, г). Морфологические и иммунофенотипические признаки соответствовали диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме с высокой пролиферативной активностью.

Через 6 сут на исследование поступил парафиновый блок трепанобиоптата костного мозга, в котором наблюдалась гиперклеточность за счет резко выраженной интерстициальной инфильтрации (до 70% площади трепанобиоптата) мелкими лимфоидными клетками со скудной цитоплазмой и маленьким округло-овальным ядром с плотным гомогенным хроматином и незаметным ядрышком (см. рисунок, д). Иммуногистохимическое фенотипирование опухолевой инфильтрации выявило сильную экспрессию CD20, CD5, СD23 (см. рисунок, е—з), Bcl2, при негативных — СD3, Bcl6, циклин D1, Ki-67 ͌10%. Морфологические и иммунофенотипические признаки в костном мозге указывали на лимфому из малых лимфоцитов, существовавшую у больной, по данным анамнеза, в течение 2 лет. Коэкспрессия опухолевыми клетками ЛУ CD5+, СD23+ косвенно свидетельствует об иммунофенотипическом сходстве с малыми лимфоцитами опухоли костного мозга. По совокупности морфологических материалов и данных анамнеза поставлен диагноз СР.

СР впервые описан в 1928 г. М.Н. Рихтером, наблюдавшим за пациентом с быстрой фатальной генерализованной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, развившейся на фоне ХЛЛ. Лейкемические клетки были представлены лимфоцитами малого размера и большим количеством опухолевых клеток — полиморфными «эндотелиальными клетками», в несколько раз превышавшими по размеру лимфоцит с обильной базофильной цитоплазмой, четкими ядрами и несколькими отчетливыми ядрышками [1]. В 1964 г. P. Lortholary и соавт. [2] предложили термин СД для гистологического описания прогрессирования ХЛЛ в «злокачественную ретикулопатию» терминальной стадии. СР встречается в 2,2—8% случаев ХЛЛ [3, 4]. Однако D. Rossi и G. Gaidano [5], наблюдавшие СР более чем у 15% больных с 10-летним течением ХЛЛ, считают диагностику заниженной вследствие отсутствия стандартной практики повторных биопсий при ХЛЛ/ЛМЛ даже при значительном увеличении ЛУ, в отличие от принятой, например, при фолликулярных лимфомах.

Трансформация ХЛЛ/ЛМЛ в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКБКЛ) является классическим вариантом СР. В редких случаях наблюдается трансформация в лимфому Ходжкина, крайне редко — в B-лимфобластную лимфому/острый лейкоз, Т-клеточную периферическую лимфому. Сроки развития СР с момента постановки диагноза ХЛЛ/ЛМЛ составляют 1—66 мес (в среднем — 22—23 мес). В некоторых случаях диагностика СР может совпадать с выявлением ХЛЛ/ЛМЛ. У наблюдаемой нами больной СР развился через 26 мес после диагностирования ХЛЛ. Средний возраст больных — 70 лет, соотношение мужчин и женщин — 2,5:1. Клональная связь с ХЛЛ/ЛМЛ выявляется в 80% случаев [3, 5, 6].

К молекулярно-генетическим факторам риска развития СР относят экспрессию СD38 (в частности, наличие G-аллеля, вариант генетического полиморфизма), отсутствие делеции 13q14, экспрессию В-клеточным рецептором опухолевого клона гена IGHV4-39. Клиническим фактором риска развития СР может служить увеличение ЛУ более 3 см. Некоторые исследователи считают, что частота СР увеличивается в зависимости от количества проведенных курсов лечения. Таким образом, факторы риска развития СР отличаются от факторов риска прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ без трансформации, что свидетельствует об обособленности СР от других вариантов прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ [3—5, 7, 8].

По данным анамнеза, у нашей больной на момент диагностирования ХЛЛ I—II стадии (Rai) выявлены гиперлейкоцитоз (95·10 9 /л), лимфоцитоз (89%; 84,5·10 9 /л), анемия легкой степени, тромбоциты в норме. Периферические ЛУ плотноэластической консистенции, не спаянные с окружающими тканями, безболезненные: подчелюстные, шейные, подмышечные размером до 1,0—1,5 см, в левой паховой области — ЛУ размером 2,5×1,0 см. По данным компьютерной томографии, имеются признаки лимфаденопатии грудной полости и забрюшинного пространства. Морфологические исследования ЛУ и костного мозга не выполнялись. На фоне монотерапии циклофосфаном (400 мг/сут через день) с последующим лечением лейкераном (2 мг/сут) лейкоцитоз стабилизировался на уровне (20—40)·10 9 /л. Через 2 года «спокойного» течения ХЛЛ в левой паховой области обнаружен плотный конгломерат ЛУ размером до 12×(6—7) см, малоподвижный, малочувствительный, без местных признаков воспаления. Симптомы опухолевой интоксикации отсутствуют. Лейкоцитоз — 22·10 9 /л, лимфоцитоз — 86% (18,6·10 9 /л), анемия легкой степени, выраженная тромбоцитопения (19·10 9 /л). По данным миелограммы, лимфоциты составляют 75,6% клеточного пунктата, встречаются атипичные формы.

Согласно современным представлениям, больным ХЛЛ/ЛМЛ при клиническом подозрении на СР должна быть выполнена биопсия наиболее пораженного очага. Подозрение на развитие СР возникает при увеличении ЛУ 5 см и более, удвоения размеров ЛУ в течение 3 мес, появления подозрительных экстранодальных очагов, В-симптомов (ночные поты, снижение массы тела, лихорадка), значительного увеличения уровня лактатдегидрогеназы, развития цитопении. У нашей больной наблюдалось увеличение ЛУ более 5 см и тромбоцитопения. Патологическая трансформация чаще возникает в ЛУ и/или костном мозге, селезенке, но иногда обнаруживается экстранодально в желудочно-кишечном тракте, коже, яичках, печени, миндалине, центральной нервной системе, легких. Морфологически наиболее часто встречается центробластный вариант, реже — иммунобластный вариант, но чаще, чем de novo ДКБКЛ. При трансформации ХЛЛ в ДКБКЛ антигены СD5 и CD23 могут экспрессироваться слабо или отсутствовать [4, 5]. В представленном случае эти антигены были сохранны. Индекс пролиферации Ki-67 при СР высокий, что наблюдалось у нашей больной (Ki-67 ͌80%).

Больные с СР хуже отвечают на лечение, чем при de novo ДКБКЛ, прогноз обычно неблагоприятный. Медиана выживаемости составляет 5—8 мес, но, по отдельным данным, продолжительность жизни варьирует от нескольких недель до 15 лет. Индивидуальный риск смерти пациента зависит от 5 неблагоприятных факторов, объ­единенных в прогностическую модель СР: соматический статус по шкале Зуброда более 1, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, тромбоциты не выше 100·10 9 /л, размер опухоли 5 см и более, наличие более двух предшествующих линий терапии. Эти факторы несколько отличаются от составляющих международный прогностический индекс, используемый при de novo ДКБКЛ [5, 9]. По-видимому, СР, морфологически и иммуногистохимически подобный ДКБКЛ, и de novo ДКБКЛ являются различными по характеру течения и прогнозу заболеваниями.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)


Хронический B-клеточный лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ) наиболее частый вид лейкоза среди населения западного полушария, показатель заболеваемости составляет 4 случая на 100 тыс. чел. в год. Заболеваемость возрастает почти до 30 случаев на 100 тыс. чел. в год в возрасте > 80 лет. Медиана возраста на момент диагностики составляет 69 лет; 14% пациентов моложе 55 лет.

Диагноз

Диагноз В-ХЛЛ может быть поставлен на основании следующих критериев: диагноз В-ХЛЛ требует наличия . 5000 B- лимфоцитов/мкл периферической крови на протяжении минимум 3-х месяцев. Клональность циркулирующих лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитофлоуриметрии.

Клетки В-ХЛЛ, определяемые в мазках периферической крови имеют облик малых лимфоцитов ― ядра содержат плотный глыбчатый хроматин, ядрышко не визуализируется, цитоплазма представлена узким ободком.

Клетки В-ХЛЛ коэкспрессируют Т-клеточный антиген CD5 и поверхностные В-клеточные антигены CD19, CD20 и CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b лимфомными клетками ниже, по сравнению с нормальными В-лимфоцитами. Каждый лейкемический клон отличается экспрессией только одного вида легких цепей иммуноглобулинов- каппы или лямбды.

Для сравнения, клетки лимфомы зоны мантии, отличаясь также коэкспрессией CD5 и В-клеточных поверхностных антигенов, как правило не несут молекулу CD23. Дифференциальный диагноз должен быть также проведен с лимфомой маргинальной зоны и иммуноцитомой.

В соответствии с определением, лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) характеризуется наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии. Количество лимфоцитов в периферической крои не должно превышать 5х109/л. ЛМЛ имеют иммунофенотип, идентичный В-ХЛЛ. Диагноз ЛМЛ должен быть подтвержден морфологическим исследованием биопсии лимфоузла.

План обследования пациента перед началом терапии должен содержать следующие обязательные пункты [III, B]:

  • анамнез и тщательный осмотр, включающий пальпацию всех групп периферических л/у;
  • развернутый анализ крови с подсчетом формулы;
  • биохимический анализ крови, включая уровень ЛДГ, билирубина и иммуноглобулинов сыворотки;
  • прямой антиглобулиновый тест;
  • определение инфекционного статуса, включая гепатиты В, С, цитомегалови рус и ВИЧ;
  • рентген грудной клетки;
  • УЗИ органов брюшной полости

Проведение пунктов, представленных ниже, является желательным перед началом специфического лечения [III, B]:

  • Биопсия костного мозга не требуется для подтверждения диагноза. Биопсия КМ выполняется перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза;
  • Определение цитогенетических аномалий, в особенности делеции короткого плеча хромосомы 17 (del 17p) посредством флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) имеет значение для выбора терапии, поэтому исследование рекомендуется к проведению перед началом лечения.
  • Проведение КТ-исследования рекомендуется для оценки эффекта при проведении клинических исследований [III,C], но не для рутинной практики за рамками протоколов.

Стадирование и прогноз

Медиана выживаемости от момента диагностирования варьирует от года до более 10 лет в зависимости от начальной стадии болезни. В настоящее время используются две системы клинического стадирования. В Европе в основном используются система стадирования по Binet, на основании которой выделяются 3 разные прогностические группы (таблица №1).

C появлением новых терапевтических возможностей, наметилось улучшение показателей общей выживаемости пациентов с продвинутыми стадиями В-ХЛЛ.

В настоящее время выделены факторы, позволяющие определять прогноз у пациентов уже на начальных стадиях. В-ХЛЛ с del(17p) (5-10% всех случаев) имеет наихудший прогноз и медиану выживаемости 2-3 года. Другой фактор плохого прогноза — del (11q), которая определяется примерно в 20% случаев. Негативное влияние del (11q) на прогноз может, однако, быть преодолено иммунохимиотерапией с применением флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) (см. ниже).

Мутация IGHV (генов, кодирующих вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов) отсутствует примерно в половине случаев В-ХЛЛ. Эти пациенты отличаются достоверно менее продолжительной общей выживаемостью и коротким временем до начала терапии.

Экспрессия CD38 и ZAP70 коррелирует в определенной степени с мутационным статусом IGHV. В отличие от молекулярных аномалий, определяемых FISH, данные факторы, однако, не должны влиять на выбор терапии, поскольку их значение еще должно быть установлено в клинических исследованиях [III, C].

Лечение начальных стадий

К начальным относятся бессимптомные А и В стадии по Binet и 0, I и II стадии по Rai.

Стандартное лечение пациентов на ранних стадиях заболевания состоит в наблюдательно- выжидательной стратегии («watch and wait») под контролем анализа крови и проведении осмотра пациента каждые 3-6 месяцев [I,А].

Лечение должно быть начато при появлении признаков прогрессирования/активирования болезни, указанных ниже.

Лечение распространенных стадий заболевания (стадия по Binet А и В с симптомами активного процесса, Binet стадия С; стадия по Rai 0II с симптомами, Rai стадии IIIIV)

Лечению подлежат пациенты при наличии следующих признаков активации болезни: выраженные В-симптомы, цитопения, не являющаяся следствием аутоиммунных нарушений; осложнения, вызванные увеличением лимфатических узлов и сплено/гепатомегалией, а также больные с аутоиммунными анемией и тромбоцитопенией, плохо поддающимися терапии стероидами [I,A].

Соматическая сохранность и отсутствие тяжелой сопутствующей патологии должно лежать в основе выбора терапии.

Для начальной терапии соматически сохранных больных (физически активны, без серьезной сопутствующей патологии, с сохранной почечной функцией) терапией выбора служит схема FCR. Данный режим считается стандартом первой линии, поскольку, как было показано недавно, существенно влияет на улучшение показателей выживаемости [II,A]. Для соматически отягощенных пациентов, терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения [II, B]. Альтернативой могут служить режимы на основании пуриновых аналогов в редуцированных дозах [III, B] или бендамустин [II, B].

Пациенты носители делеции 17р часто оказываются резистентны к стандартным режимам химиотерапии (монотерапии флударабином или комбинации FC). Введение в практику химиоиммунотерапии (FCR), также не повлияло на показатель безрецидивной выживаемости, которая остается непродолжительной. Таким образом, при наличии del(17p) должна быть предложена трансплантация аллогенных стволовых клеток в первой линии в рамках протоколов клинических исследований [III, B].

Вторая линия химиотерапии

Первая линия терапии может быть проведена повторно, если рецидив или прогрессирование развились более чем через 12 месяцев от начального лечения или спустя 24 месяца после иммунохимиотерапии [III, B].

Если рецидив развился в течение 12 месяцев от начального лечения или в течении 24-х месяцев после иммунохимиотерапии, а также при отсутствии эффекта от терапии первой линии, рекомендовано использование следующих препаратов и/или комбинированных схем:

  • Алемтузумаб-содержащие режимы с последующей аллогенной трансплантацией для соматически сохранных пациентов
  • FCR для пациентов резистентных или в рецидиве после терапии первой линии
  • Алемтузумаб или бендармустин–содержащие режимы для соматически сохранных пациентов при отсутствии del(17p). В данной группе также возможна попытка применения офатумомаба или ритуксимаба в высоких дозах в сочетании со стероидами
  • Алемтузумаб для пациентов- носителей del(17p).

Для достижения лучшего эффекта у пациентов с большой опухолевой массой, алемтузумаб может быть комбинирован с флударабином или стероидами.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом излечения больных группы высокого риска (наличие del (17p) или del (11q)), а также во всех случаях рефрактерного течения болезни.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток не показала преимущества в сравнении с современной иммунохимиотерапией и не должна более рассматриваться как терапевтическая опция при В-ХЛЛ [III, B].

Примерно в 10% случаев (3-16%) В-ХЛЛ развивается Синдром Рихтера, который представляет собой трансформацию в крупноклеточную лимфому, Лимфому Ходжкина или пролимфоцитарную лейкоз (ПЛЛ)***. Прогноз при Синдроме Рихтера, также как и при В-ПЛЛ очень плохой. Полихимиотерапия в сочетании с моноклональными антителами может быть предметом выбора, однако лечение, как правило, не приводит к получению длительных ремиссий.

Аллогенная трансплантация представляет собой экспериментальный подход, который, однако, может быть использован у соматически сохранных пациентов с Синдромом Рихтера.

***Синдром Рихтера представляет собой исключительно трансформацию В-ХЛЛ в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (прим. переводчика).

Оценка эффекта

Оценка эффекта лечения основана на контроле клинического анализа крови и тщательного осмотра пациента.

Исследование костного мозга показано только при достижении полной гематологической ремиссии.

Проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки, ультразвукового исследования или компьютерной томографии органов брюшной полости для оценки эффекта проведенной терапии показано только в случае наличия регистрации изменений теми же методами перед началом лечения [V,D]. Определение минимальной резидуальной болезни (MRD) при помощи 4-х цветной проточной цитофлоуриметрии имеет прогностическое значение для длительности ремиссии. Пациенты с негативной MRD по окончании терапии обладают достоверно более длительной продолжительностью ответа. Клиническое значение негативной MRD однако до конца не ясно, поэтому анализ MRD имеет значение только в рамках клинических исследований, но не в рутинной практике.

Наблюдение

Наблюдение пациентов при отсутствии симптомов заболевания должно включать клинический анализ крови каждые 3-6 месяцев и тщательный регулярный осмотр лимфоузлов, печени и селезенки.

Особое внимание следует уделять появлению аутоиммунных цитопений (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения), встречающихся у 10-15% больных В-ХЛЛ.

Читайте также: